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NK细胞抗肿瘤研究进展

2017年9月28日---本期为大家带来的是NK细胞与肿瘤免疫治疗相关领域的最新研究进展,希望读者朋友们能够喜欢。


1. Nat Immunol:胆固醇样分子能够阻断NK细胞杀伤肿瘤的能力

DOI: 10.1038/ni.3838



最近,研究者们发现了具有杀伤肿瘤功能的细胞的"引擎"是怎么工作的。他们的研究重点强调了"引擎"的发动机制以及一种类似于胆固醇的分子-"羟固醇"抑制NK细胞的活性,进而导致其无法成功地击退癌细胞。

这一研究是由来自都柏林圣三一学院的助理教授David Finlay博士等人做出的,相关结果发表在最近一期的《Nature Immunology》杂志上。他们发现了此前从未被报道过的NK细胞杀伤肿瘤的关键调控机制。

NK细胞是机体抵抗癌症的重要免疫细胞类型,它能够直接杀伤肿瘤细胞。一旦被激活,NK细胞浆提高其细胞"燃料"的储备能力,进而将其转化为能量。

这项最新的研究发现,激活后的NK细胞使用了一种不同于其它免疫细胞的"引擎",而调控NK细胞进入激活状态的是一种叫做"Srebp"的蛋白质。当科学家们利用羟固醇分子阻断这一反应时,NK细胞失去了杀伤肿瘤细胞的能力。

David Finlay博士称:"Srebp是调控NK细胞产生能量以及进入激活状态的关键因子,该蛋白的活性则会受到胆固醇或类胆固醇分子的负向调节"。

由于肿瘤细胞能够产生羟固醇,而且肥胖人群中的胆固醇含量也相对较高。科学家们认为这也许是NK细胞在肥胖人群或癌症患者群体中活性较低的原因。

"下一步,我们计划研究肥胖人群NK细胞的功能是否会受到影响,以及通过降低胆固醇的疗法能够恢复NK细胞的功能"。


2. JEM 科学家发现使NK细胞长寿促进免疫治疗的新方法



一个来自澳大利亚和法国的研究团队公布了他们关于如何延长机体疾病防御细胞自然杀伤(NK)细胞寿命的研究结果,相关成果于近日发表在《The Journal of Experimental Medicine》上。这项研究为如何以最佳方式提高NK细胞疾病防御能力提供了新线索。而延长可以检测并杀伤肿瘤细胞的NK细胞的寿命对免疫治疗尤其重要。

这个澳大利亚团队由沃尔特伊丽莎霍尔医学研究所的Nick Huntington博士及法国免疫中心的合作者Eric Vivier和Sophie Ugolini教授一起领导,他们在研究影响NK细胞功能的因素过程中发现了这一重要现象。

Huntington博士解释道:"我们的团队发现一种叫做BCL-2的蛋白对控制我们体内的NK细胞库至关重要。BCL-2是一种促生存蛋白,可以使正常免疫细胞生存更久。我们一直对控制NK细胞寿命的因子很感兴趣,我们在过去发现BCL-2对NK细胞生存至关重要。而现在这项研究中,我们发现BCL-2可以和MCL-1一起发挥作用,这两个蛋白控制着我们体内的NK细胞的存亡。一旦BCL-2的水平降低,大量NK细胞就会死亡。"

"更重要的是,我们可以通过使用激素样蛋白(细胞因子)IL-15阻止BCL-2低表达导致的NK细胞死亡。通过IL-15处理NK细胞来增加其数量也许是增强我们免疫系统抗感染或抗肿瘤的一个新方法。同时,通过靶向BCL-2来减少NK细胞的数量也许可以用于治疗一些免疫紊乱疾病,如自身免疫性疾病、败血症或者移植物抗宿主疾病(骨髓移植副作用)等。"Huntington博士补充道。

该研究团队还发现NK细胞可能难以耐受抑制BCL-2的抗肿瘤疗法。"我们的研究发现添加细胞因子也许是一种保护NK细胞免受BCL-2抑制剂伤害的新方法,这将维持接受抗癌治疗的病人体内的正常NK细胞的数量。"Huntington博士说道。


3. Nat Immunol:NK细胞抗肿瘤的新型免疫检查靶点---CIS

doi:10.1038/ni.3470



CD8效应细胞的功能受到多种调节性蛋白的影响。对这些叫做"检查点(checkpoint)"的蛋白质的鉴定以及特异性的阻断能够有效治疗癌症。例如,针对CD8 T细胞的抑制性受体"PD-1"的抗体能够有效阻断其与相应配体的结合,进而增强抗肿瘤CD8 T细胞免疫反应。然而,尽管针对CD8 T细胞抗肿瘤免疫疗法已经改进了很多代,其实际的抗肿瘤效果仍然具有局限性。

NK细胞是另外一类有前景的抗肿瘤免疫治疗方向。这类细胞从骨髓分化而来,具有明显的抗肿瘤效应。NK细胞受到包括IL-12,IL-15以及IL-18等细胞因子的调节,共同决定了其抗肿瘤特性。正常细胞表面表达的一些受体,例如MHC-I则能够抑制NK细胞的活性。

IL-15是调节NK细胞分化,稳态以及激活的重要因子。首先,相邻细胞表面的IL-15R a亚基能够与IL-15结合形成复合体,该复合体进一步与NK细胞表面的b亚基-r亚基异源二聚体(CD122-CD132)结合启动信号的转导。临床上目前已经尝试通过注射IL-15进行抗癌治疗,但这一方法的毒性较大,因此在此基础上优化IL-15信号是新的抗癌研究方向。

另外一方面,我们至今对于IL-15的激活与关闭分子机制了解并不清楚。CIS蛋白是一类已知的能够抑制细胞因子信号通路的胞内调节性蛋白。CIS蛋白具有一个中心的SH2结构域,该结构与能够与靶蛋白磷酸化的酪氨酸基序相互结合;另外,CIS蛋白C端还有一个叫做SOCS的结构域,该结构与能够帮助其与E3泛素连接酶复合体结合,进而促进泛素化过程以及蛋白酶体介导的蛋白降解。此前研究表明CIS蛋白参与了T细胞的IL-2,IL-4等信号的胞内转导过程。

为了研究CIS蛋白在IL-15介导的NK细胞激活过程中的作用以及其在NK细胞抗癌中的生理意义,来自澳大利亚Walter and Eliza Hall研究所的Nicholas D Huntington课题组进行了深入研究,相关结果发表在最近一期的《Nature Immunology》杂志上。

首先,作者构建了CIS缺失突变体小鼠,通过比较其NK细胞与来自野生型小鼠体内的NK细胞的表型,作者发现突变体NK细胞在增殖,杀伤以及受到IL-15刺激后的激活反应都要明显高于对照组。

进一步,作者通过转录组水平的检测,发现CIS的缺失会导致许多基因表达水平的变化,其中包括一些丝氨酸蛋白酶或其抑制剂、细胞凋亡调节因子、转录因子以及去泛素化酶。

通过对NK细胞进行体外检测,作者发现CIS的缺失能够提高IL-15的信号强度,其中JAK-STAT扮演了重要的角色。接下来,作者通过酶活检测,发现缺失CIS后NK细胞内部蛋白激酶的酶活力有明显的提升。

进一步,作者通过生化手段证明CIS能够通过其SH2结构域与JAK的结合促进其蛋白酶体降解过程;另一方面,这一结合也能够抑制其酶活性。

最后,作者通过利用小鼠的肺癌以及乳腺癌模型,证明了CIS的阻断能够有效降低肿瘤的恶化程度。


4. Nat. Immun:解开限制NK细胞的"枷锁" 找到肿瘤免疫治疗新方法

doi:10.1038/ni.3470



众所周知,机体本身具有清除癌变细胞防止肿瘤形成的能力,但是一旦这一过程发生紊乱,癌症就会肆无忌惮地生长。

最近来自Walter and Eliza Hall研究所的研究人员对如何启动自然杀伤细胞(NK细胞)对抗癌症进行了深入研究。NK细胞是免疫系统的关键组成部分,能够在肿瘤形成之前或感染扩散之前检测并摧毁体内任何发生异常的细胞。但是这些发生异常的细胞有时会躲避开免疫系统的侦测和攻击,并最终发展为癌症。

在这项最新研究中,研究人员在NK细胞中发现了一种"制动"蛋白,能够控制NK细胞摧毁肿瘤细胞的能力。在这项发表在Nature Immunology上的最新文章中,研究人员发现在小鼠模型体内清除这种"制动"蛋白,NK细胞能够更好地保护机体对抗转移性黑色素瘤。

NK细胞的激活依赖于IL-15,该研究表明NK细胞内部产生的这种叫做CIS的抑制性蛋白能够限制NK细胞对IL-15的应答,并进一步限制NK细胞对癌细胞的杀伤能力。研究人员首次发现了这种蛋白如何抑制NK细胞应答,他们希望能够开发出一种药物提高NK细胞对IL-15的应答,并帮助病人通过自身免疫系统对抗癌症。

Dr. Huntington这样说道:"这项研究介绍了应该如何激活病人体内的NK细胞,并通过促进免疫系统功能对付这种疾病。我们希望这项研究能够推动新型免疫疗法的开发,利用机体的NK细胞,将其维持在一个高度活跃的状态,这样能够更加有效并且更加特异地对抗癌症。"


5. JCI:细胞因子疗法增强NK细胞杀伤肿瘤细胞能力

doi:10.1172/JCI74337



自然杀伤细胞(NK,natural killer cell)是免疫系统中的哨兵,可以快速响应并杀死病变细胞。NK细胞是能针对和消除表面缺乏蛋白MHC I类的细胞,然而许多肿瘤细胞缺少这种蛋白,能抵抗NK细胞的监视和杀伤。

在Journal of Clinical Investigation杂志上的一项新研究显示,细胞因子治疗能增强NK细胞杀伤缺乏MHC I类肿瘤细胞的能力。

利用小鼠模型,加州大学伯克利分校David Raulet确定,缺乏MHC-I类的肿瘤细胞会灭活NK细胞。

由MHC I类阳性肿瘤细胞和MHC I类阴性肿瘤细胞组成的混合瘤也会引起NK细胞变得无响应。重要的是,治疗MHC I类缺陷的肿瘤小鼠,用细胞因子IL-12和IL-18或突变形式的IL-2可恢复NK细胞活性,减少肿瘤大小,并增加小鼠存活。

这项研究的调查结果支持细胞因子治疗或许可用于治疗肿瘤细胞缺乏MHC I类的患者。


6. Leukemia:利用NK细胞免疫治白血病的障碍被攻克



近日,洛杉矶儿童医院研究人员证实来源于白血病患者的免疫系统细胞可以在实验室成倍的繁殖,创造出自然杀伤细胞(NK细胞)大军,借此可以被用来破坏癌细胞。体外研究结果发表在Leukemia杂志上,也许有一天,可能出现一种毒性较低,更有效的治疗方法来挽救癌症患儿。

急性淋巴细胞白血病(ALL)是儿童中最常见的癌症,这种病阻碍了健康血液细胞的发育,而加剧癌细胞增殖。目前,ALL患儿在两到三年内接受化疗,但会有显著副作用,包括正常发育和未来生育能力的受损。

为了避免这些不利的影响,研究人员一直在研究如何利用人体的先天抗癌能力,即利用免疫系统的一个分支,包括一类细胞称为自然杀伤(NK)细胞来抗击癌症。这些自然杀伤(NK)细胞能在不正常细胞转化癌细胞之前,破坏不正常的细胞。

但利用NK细胞进行免疫治疗有一挑战,即如果细胞来自其他捐赠者,癌症病人可能会排斥该细胞或更糟的是,有移植物抗宿主病的风险。为了避免这些问题,研究人员想知道,如果NK细胞来自病人本身或自体NK细胞,是否将消除供体细胞导致的相关风险。

另外,是否可以利用白血病患者的NK细胞来扩增NK细胞,即使开始时只有很少的NK细胞?患者自身NK细胞能否攻击自己的白血病,而赢得战争?

在这项研究中,使用来自同一个患儿的NK细胞和ALL细胞,发现自然杀伤细胞会破坏患者的白血病细胞。为了帮助NK细胞识别白血病细胞,研究人员还加入了单克隆抗体。研究人员设计和生产的抗体称为单克隆抗体(单抗),可以专门针对癌细胞上发现的某种蛋白质。

在过去的研究中,Heisterkamp表明,单克隆抗体靶向白血病细胞上的特异性受体(BAFF-R),能刺激NK细胞攻击并杀死癌细胞。

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