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华人科学家研究进展一览

2017年9月25日讯 ---本期为大家带来的是近期华人科学家在生命科学领域做出的重要研究进展,希望读者朋友们能够喜欢。

1. Diabetes:华人科学家揭示米色脂肪细胞复苏背后的意外机制

doi.org/10.2337/db17-0296



近日,来自美国加州大学旧金山分校的华人科学家王彪在国际学术期刊Diabetes上发表了一项最新研究进展,他们通过实验发现成年小鼠体内米色脂肪细胞特性的维持需要两个重要酶分子的调节。与经典棕色脂肪细胞具有类似功能的米色脂肪细胞近几年得到了科学家们的关注和深入研究,如何通过激活米色脂肪细胞的功能解决肥胖及相关的代谢疾病如糖尿病成为科学家们重点关注的问题。

啮齿动物和人类身体内表达解偶联蛋白Ucp1的米色脂肪细胞受到环境因素的调节发生动态变化,冷冻刺激能够诱导米色脂肪细胞形成,而温暖的环境和营养过剩则会让它们消失。米色脂肪细胞可以通过脂肪细胞生成过程从前体细胞开始从头形成,但是米色脂肪细胞的特性如何得到维持至今仍然不是特别清楚。

王彪等人在这项研究中发现小鼠出生后在皮下脂肪部位形成的米色脂肪细胞会在成年阶段失去产热基因的表达和形态特征,但是冷冻刺激能够重新恢复它们的米色脂肪细胞特性,他们将这种现象称为米色脂肪细胞的复苏(beige adipocyte renaissance)。

他们还发现如果清除出生后形成的米色脂肪细胞,再对成年小鼠进行冷冻刺激,米色脂肪细胞的形成将受到抑制。他们还进一步证明米色脂肪细胞的复苏过程受到白色脂肪细胞中Lkb1和Hdac4这两个酶分子的调节。敲除Lkb1以后小鼠无法形成表达UCP1发挥产热功能的米色脂肪细胞,这表明白色脂肪细胞在米色脂肪细胞复苏方面发挥了令人意想不到的作用。

该研究为进一步了解米色脂肪细胞特性,以激活米色脂肪细胞为目标治疗肥胖及相关疾病提供了重要信息。


2. 华人学者Nature发文 找到引起过敏反应的重要原因

DOI: 10.1038/nature23665



研究人员最近发现,负责维持免疫应答平衡的一种特定T细胞容易发生衰竭破坏正常功能可能促进了过敏反应的产生。美国圣裘德儿童研究医院的科学家们领导了该研究,并将论文发表在国际学术期刊Nature上。

这篇文章首次报道了调节性T细胞发生功能衰竭也会影响对抗感染和肿瘤细胞的传统T细胞。调节性T细胞是负责调节免疫系统避免出现过度应答的一小群淋巴细胞,能够帮助预防哮喘、过敏和自身免疫紊乱疾病的产生。

在这项研究中研究人员聚焦于LKB1这个控制细胞生长和代谢的蛋白,通过对小鼠模型进行研究他们发现调节性T细胞在缺失LKB1以后细胞代谢和功能会受到影响。对应的小鼠会患上致命的炎症性疾病,它们的调节性T细胞在功能、分子水平和其他方面表现出功能性衰竭的特征。"我们知道调节性T细胞能够维持静息也可以被激活,我们观察到调节性T细胞在缺失了LKB1以后还会出现功能性衰竭。"文章通讯作者迟洪波教授这样说道。

这些结果表明调节性T细胞的功能衰竭是导致过敏应答的一个可能原因。该研究还着重强调了代谢在免疫功能中的作用。调节性T细胞缺失了LKB1以后会破坏代谢途径,无法维持线粒体的健康和功能。LKB1连接了免疫信号和细胞代谢程序,特别是与线粒体功能相关的程序。研究人员还将调节性T细胞抑制Th2免疫应答的能力与LKB1限制细胞表面受体PD-1和其他可能受体表达的能力部分联系在一起。在传统T细胞中,PD-1能够帮助抑制这些细胞的活性以及免疫应答,阻止导致自身免疫疾病产生的过度免疫应答。

但是缺失了LKB1会导致调节性T细胞表达更多的PD-1,这种增加会抑制调节性T细胞对Th2免疫应答的抑制能力。阻断PD-1的活性能够很大程度上重新恢复缺失了LKB1的调节性T细胞对Th2免疫应答的抑制。这些数据表明PD-1也能够抑制调节性T细胞的功能。

研究人员还发现LKB1能够通过其他途径帮助控制Th2应答。比如LKB1可以帮助抑制树突状细胞的表面标志物,这些标志物可能会促进过敏反应。调节性T细胞缺失了LKB1之后还会伴随Th2免疫应答有关的信号分子和细胞因子水平增加。

研究人员还在文章中补充了其他关于LKB1在调节性T细胞中的作用,包括该分子通过Wnt信号途径影响调节性T细胞的功能。


3. Nat Cell Biol:乳腺癌转移究竟选择肺还是骨?中科院科学家揭示隐藏机制

doi:10.1038/ncb3613



乳腺癌相关死亡病例中多数发生了癌细胞向远端器官的转移,比如肺和骨。之前研究曾经发现乳腺癌转移灶存在器官特异性的基因特征,表达特异性的功能性分子,说明不同器官可能存在微环境的差异导致扩散的癌细胞进行克隆增殖的能力出现差别。但是目前的研究通常局限于特定的癌症转移靶器官,转移决定因素在多器官中发挥的作用还没有得到深入了解。

最近来自中国科学院上海生命科学研究院(上海健康院)的胡国宏研究员带领研究团队在国际学术期刊Nature Cell Biology上发表了一篇文章,对乳腺癌细胞如何选择转移靶器官进行了深入细致的研究。山东大学齐鲁医院的杨其峰教授也参与了该研究,文章第一作者为壮雪倩博士。

在这项研究中,研究人员发现肿瘤分泌的DKK1是乳腺癌细胞发生转移时进行器官选择的一个血清标志物,该分子能够抑制乳腺癌细胞向肺的转移。DKK1能够通过中和癌细胞非经典WNT/PCP-RAC1-JNK信号途径,抑制PTGS2诱导的巨噬细胞和嗜中性粒细胞向肺转移灶的招募。除此之外,DKK1也会在肺部抑制WNT/Ca2+-CaMKII-NF-κB信号,抑制癌细胞内LTBP1介导的TGF-β分泌。

与之相比,DKK1能够通过调节骨细胞内经典WNT信号促进乳腺癌发生骨转移。

非常重要的是,研究人员发现靶向经典WNT可能不会对癌症转移的治疗带来好处,而针对JNK和TGF-β信号进行联合治疗可以有效阻止乳腺癌向肺和骨的转移。这项研究表明DKK1对乳腺癌转移靶器官的选择有调节作用,该研究为寻找新的抗转移方法提供了基础。


4. Cell:中科院生物物理研究所范祖森课题组揭示ILCreg细胞调节先天性肠道炎症

doi:10.1016/j.cell.2017.07.027



肠道含有广泛而又多样性的微生物群落,包括潜在的病原体和需要宿主产生免疫耐受性的食物性抗原。肠道粘膜免疫反应调节异常可能导致耐受性丢失,从而导致肠道炎症,如人炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)。

先天淋巴细胞(innate lymphoid cells, ILC)位于肠道粘膜表面中,增强免疫反应,维持粘膜完整性和促进淋巴器官形成。迄今为止,人们已确定了三个ILC亚群:ILC1、ILC2和ILC3,而且一旦遭受有害的应激,它们就会产生大量的细胞因子效应物。这些ILC在调节I型、2型和3型(或者说Th17细胞)免疫反应中发挥着至关重要的作用,这些免疫反应控制着宿主保护性免疫反应和肠道稳态。

在一项新的研究中,中国科学院生物物理研究所范祖森(FAN Zusen)课题组鉴定出一种调节性ILC亚群(regulatory subpopulation of ILCs, ILCreg)。ILCreg存在于肠道中,具有一种独特的不同于其他的ILC或调节性T细胞(regulatory T cells, Treg)的基因特征。在炎性刺激期间,ILCreg在肠道中经诱导后产生,并且通过分泌IL-10抑制ILC1和ILC3激活,从而阻止先天性肠道炎症。相关研究结果于2017年8月24日在线发表在Cell期刊上,论文标题为"Regulatory Innate Lymphoid Cells Control Innate Intestinal Inflammation"。

此外,一旦遭受肠道炎症,ILCreg就会分泌出TGF-?1,而且自分泌的TGF-?1会维护和增加ILCreg。因此,ILCreg在先天性免疫反应中发挥着抑制性作用,有利于肠道炎症消退。这些研究人员发现ILCreg可能被用来开发出潜在的疗法来恢复慢性炎症性疾病和自身免疫疾病中的免疫耐受性。


5. Cell:糖尿病研究新突破!脂肪组织巨噬细胞分泌的外泌体能够调节胰岛素抵抗性

doi:10.1016/j.cell.2017.08.035



由肥胖导致的慢性组织炎症是胰岛素抵抗性和2型糖尿病产生的一种根本原因。但是这种发生的机制在此之前一直是未知的。

在一项新的研究中,来自美国加州大学圣地亚哥分校和中国医学科学院/北京协和医学院的研究人员鉴定出外泌体(exosome)是其中缺失的一环。相关研究结果于2017年9月21日在线发表在Cell期刊上,论文标题为"Adipose Tissue Macrophage-Derived Exosomal miRNAs Can Modulate In Vivo and In Vitro Insulin Sensitivity"。

论文通信作者、加州大学圣地亚哥分校医学院内分泌新陈代谢内科医学教授Jerrold Olefsky博士说,"当外泌体在组织之间迁移时,它们诱导的反应可能是导致糖尿病中的代谢错乱的细胞间通信的一种根本原因。通过对细胞进行荧光标记,我们能够观察到外泌体和它们携带的微RNA(microRNA, miRNA)从脂肪组织经过血液,渗透到肌肉组织和肝组织中。"

在慢性炎症期间,发炎的主要组织是脂肪组织。在肥胖中,40%的脂肪组织是由巨噬细胞(一类促进组织炎症的特定免疫细胞)组成的。巨噬细胞接着产生和分泌外泌体。

当外泌体进入其他的组织中,它们利用携带的miRNA诱导受者细胞作出反应。这些巨噬细胞分泌的miRNA会寻找信使RNA(mRNA)。当miRNA发现靶mRNA时,它结合到这种靶mRNA上,使之失活。这种靶mRNA编码的蛋白不再产生。因此,miRNA是一种抑制关键蛋白产生的方法。

Olefsky团队获取在肥胖小鼠的脂肪组织中发现的巨噬细胞,并且收集它们分泌的外泌体。苗条的健康小鼠接受这些"肥胖的"外泌体的处理。他们发现尽管这些之前正常的小鼠并不会体重超重,但是它们也开始表现出肥胖诱导的胰岛素抵抗性。

当逆转这种过程时,Olefsky团队发现当利用来自苗条小鼠的外泌体处理肥胖小鼠时,他们能够恢复这些肥胖小鼠的胰岛素敏感性。这些肥胖小鼠保持体重超重,但是在代谢上是健康的。

类似地,在体外研究期间,当利用"肥胖的"外泌体处理人肝细胞和脂肪细胞时,这些细胞产生胰岛素抵抗性。相反地,当它们接受"苗条的"巨噬细胞外泌体处理时,它们对胰岛素高度敏感。

Olefsky说,"这是糖尿病产生的一种关键机制。这是比较重要的,这是因为它将这种疾病的病理生理学特征归结于发炎的脂肪组织中的制造这些外泌体的巨噬细胞。如果我们能够找出这些外泌体中的哪些miRNA导致糖尿病的表型,那么我们就能够发现药物靶标。"

Olefsky估计外泌体中很可能存在几百种miRNA,但是仅20~30种是至关重要的。确定靶向哪些miRNA将需要开展更多的研究,但是Olefsky团队已发现一种可能的可疑分子:微RNA-155(miRNA-155),miRNA-155抑制一种众所周知的蛋白PPARγ。这些研究人员注意到存在现有的临床有效的抗糖尿病药物,它们靶向这种蛋白,但是它们产生的副作用在临床实践中被认为是不可接受的。

Olefsky说,"尽管如此,我们希望发现的这些miRNA将会导致人们发现新的药物可靶向的靶标,从而促进人们开发新的胰岛素敏感性的疗法。我们能够从血液(被称作液体活检)中获得外泌体,并且对它们含有的所有miRNA进行测序。"

通过对外泌体中的miRNA进行测序,这些研究人员能够获得可能成为这种疾病的生物标志物的遗传特征,这类似于液体活检如何被用来发现将在癌症治疗中有效果的药物。Olfesky希望糖尿病的生物标志物有朝一日将被用来确定一个人是否在来年或永远不会有较高的糖尿病风险。生物标志物可能也会预测哪些患者对特定的疗法作出反应。

Olefsky说,"如果我们对你的外泌体进行测序,那么我们就会获得你的遗传特征来确定你的肝细胞、脂肪细胞、巨噬细胞和β细胞的代谢状态。我们甚至在无需开展组织活检的情形下,能够告诉你的肝脏发生了什么。"

尽管Olefsky团队着重关注来自脂肪组织的外泌体,但是肝细胞和其他的细胞也会产生外泌体。Olefsky对研究这些外泌体来确定它们是否也迁移到其他的组织中和导致代谢行为感兴趣。

Olefsky说,"这可能超出胰岛素抵抗性的范围。外泌体可能会导致其他的肥胖并发症,而且这些并发症可能与代谢不相关联。"


6. EBiomedicine:叫板权威杂志!IRX3与脂肪棕色化到底有何关系?

DOI: 10.1016/j.ebiom.2017.09.010



肥胖是由基因和环境因素共同影响的一种复杂疾病,其遗传度高达40~70%,因此发现肥胖相关基因对治疗肥胖有非常重要的作用。到目前为止发现的效应最强的肥胖相关风险位点位于FTO基因的第一和第二内含子,而FTO与肥胖之间的关系仍然没有得到清晰的证明。最近发表在Nature和NEJM杂志上的两篇重量级文章发现IRX3的表达能够受到FTO基因的调控,在白色脂肪棕色化过程中发挥抑制作用,同时促进肥胖的发生。但是IRX3在棕色化过程中的具体作用仍然不确定。

近日,来自上海交通大学医学院附属瑞金医院的宁光院士团队在开源期刊EBiomedicine上发表了一篇文章,发现IRX3本身发挥的作用与之前两项研究并不一致,同时他们还在肥胖人群中找到了与肥胖相关的IRX3基因变异。

研究人员首先在诱导分化的脂肪细胞模型中发现IRX3的表达与棕色化相关标志物存在正相关关系,并且在诱导分化的小鼠和人米色脂肪细胞中用shRNA敲低IRX3表达能够显著抑制产热基因UCP1表达,并抑制解偶联氧气消耗速率。

冷冻和β3肾上腺素受体激动剂刺激是促进棕色化现象产生的两种方法,研究人员在该研究中利用这两种刺激的动物模型进行了基因表达分析,同样发现IRX3在米色脂肪组织中表达水平更高。为了从机制上解释IRX3表达与棕色/米色脂肪的相关性,研究人员对UCP1的启动子区域进行了分析,并通过报告基因和ChIP实验证实UCP1启动子区域存在IRX3的结合位点,表明IRX3可能结合UCP1启动子区域的结合位点对其表达进行直接调控。

除此之外,研究人员还在中国肥胖患者中发现了17个罕见的错义/移码 IRX3变异,进一步说明IRX3的失活可能与肥胖发生有关。

该研究结果虽然与之前两项研究存在矛盾,但不可排除遗传背景、种族差异等因素可能导致了这种矛盾的存在。未来还需要进行更多研究更加全面的揭示IRX3在肥胖发生和脂肪棕色化过程中发挥的作用。


7. Nat Commun:如何解决肥胖相关心肌病?看专家怎么说

doi:10.1038/s41467-017-00664-8



肥胖是导致2型糖尿病发生的重要因素,而近些年肥胖在全世界范围内流行,据估算全球有超过11亿成年人处于超重状态,其中有三亿多人已经达到肥胖的水平。相比于同年龄的非糖尿病人群,糖尿病患者发生心衰的风险几乎增加了三倍,而以胰岛素抵抗、ROS积累、凋亡和收缩功能恶化为特征的代谢性心肌病则是导致心衰发生的一种早期疾病。这些异常的出现都与线粒体功能失调有关。

虽然代谢性心肌病的发生显著增加,但是其中的分子机制仍然没有得到了解。最近来自英国曼彻斯特大学的华人学者Xin Wang带领研究团队对这一问题进行了深入探究并将相关研究结果在线发表在国际学术期刊Nature Communications上。

在这项研究中他们发现在肥胖/糖尿病动物模型的心脏中存在Erk5这一分子的表达缺失,并且在小鼠心肌中特异性敲除Erk5会导致心肌收缩功能受到影响,同时出现线粒体功能异常,包括能量物质的氧化受到抑制以及高脂饮食喂养下出现氧化损伤。研究发现Erk5对Pgc-1α的调节对于心肌细胞线粒体功能发挥有重要作用。

更进一步的研究还发现在游离脂肪酸刺激的心肌细胞中Gp91phox激活calpain-1能够促进Erk5降解,通过阻断Gp91phox或者calpain-1的作用能够阻止Erk5的缺失进而恢复线粒体功能。研究人员还在条件敲除小鼠体内借助腺相关病毒重新恢复Erk5在心脏中的表达,并发现能够阻止心肌病的发生。

这些研究结果表明维持Erk5的表达对于治疗代谢性心肌病有潜在的治疗效果。该研究对于未来预防肥胖/糖尿病诱导的心脏衰竭有重要意义。

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