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靶向肿瘤干细胞如何治疗多种癌症?

2017年9月20日 讯 --本期为大家带来的是通过靶向肿瘤干细胞治疗多种癌症的最新研究进展,希望读者朋友们能够喜欢。

1. OncoImmunology:胰腺癌细胞附近的免疫细胞或可“助纣为虐”促进癌症扩散

DOI: 10.1080/2162402X.2016.1191731


诊断为胰腺癌或许也就意味着给患者“判死刑”了,仅有3%至5%的患者的生存期会超过5年,一个关键的原因就是胰腺癌是所有癌症中患者生存率最低的,而且癌细胞往往会通过胰腺扩散到机体其它部位,然而研究人员并不清楚为何胰腺癌细胞具有如此迅速的移动性。

日前,一项刊登在国际杂志OncoImmunology上的研究报告中,来自A*STAR研究所的研究人员就通过研究提出了证据表明,胰腺肿瘤能够改变巨噬细胞的代谢,而巨噬细胞被认为是真空吸尘器,其能够捕捉并且消化微生物和细胞残渣;研究者还发现,发生代谢改变的巨噬细胞还会参与癌症的扩散,而且通过修饰巨噬细胞代谢的疗法或许能够帮助胰腺癌干细胞扩散。

肿瘤细胞能够表现出不同于健康细胞的代谢特性,尤其是其会有限通过糖酵解的过程来通过葡萄糖产生能量,尤其是在富含氧气的情况下;但本文中研究者Siew Cheng Wong推测,肿瘤或许还会改变附近巨噬细胞的代谢特性。为了检测这种推测,研究人员利用衍生自正常胰腺细胞或癌变细胞的培养物来产生人类的巨噬细胞,结果研究者发现,利用衍生自癌细胞的培养物所生长的巨噬细胞能够表现出不同的代谢特性,此外,这些巨噬细胞还能够促进血管生长以及癌细胞像远端器官的转移和建立,这往往是癌症扩散的标志。

研究者Wong指出,这项研究中我们首次发现了在癌症中巨噬细胞葡萄糖代谢通路会受到一定影响;本文研究或许为我们阐明胰腺癌扩散的分子机制提供了一定线索,同时还能够帮助医生通过重新调节巨噬细胞的代谢至原始状态来有效遏制癌症发展。巨噬细胞一种具有高度可塑性的细胞,研究者发现,通过开启代谢特性来对巨噬细胞进行重编程就能够逆转巨噬细胞的特性促进癌症的扩散。

后期研究中,研究者表示,通过靶向免疫细胞或许是一种治疗癌症的良好策略,因为相比癌细胞而言,靶向免疫细胞并不太会产生突变并且使得细胞对药物产生耐受性。


2. Ontarget:抗癌新突破!维生素C+抗生素:抗癌疗效增值100倍!

doi: 10.18632/oncotarget.18428


肿瘤干细胞是致命肿瘤的源泉之一。而根据斯坦福大学完成的一项最新研究,维生素C+抗生素组合可以清除肿瘤干细胞。


根据这项发表在Oncotarget上的新研究,这种抗生素叫做多西环素如果在维生素C作用后加入,可以在实验室条件中高度有效地杀死肿瘤干细胞。

研究人员解释说这种方法提供了一种预防癌细胞耐药的新方法,展示了如何采用联合治疗克服肿瘤细胞耐药性。

Michael Lisanti教授设计了这项实验,他解释说:“我们现在知道一部分肿瘤细胞可以躲过化疗药物的杀伤,从而变成耐药细胞,而我们的这种新策略揭示了这个过程是如何发生的。”

“我们怀疑问题的答案在于某些肿瘤细胞可以变更它们的能量来源。因此当药物治疗减少某些能量来源时,这些肿瘤细胞可以通过其他的能量来源维持生存。”

这种新的联合方式防止了肿瘤细胞改变它们的能量来源,通过防止它们从其他物质获得能量,从而有效地让这些细胞饥饿。

这个来自斯坦福大学生物医学研究中心的研究团队发现采用不断增加的多西环素处理三个月可以使癌细胞变成代谢不灵活的细胞。结果就是癌细胞可以存活,但是却被严重抑制,所以它们对饥饿异常敏感。

研究人员首先通过限制肿瘤细胞仅仅采用葡萄糖为唯一能量来源,从而抑制了肿瘤细胞的线粒体,随后他们去掉了葡萄糖,进而有效饥饿癌细胞至死。

“在这种情况下,维生素C发挥糖酵解抑制剂的功能,该过程是线粒体供能的过程,而线粒体是细胞的能量源。”论文共同作者Federica Sotgia博士解释道。

该团队最近发现维生素C抑制肿瘤细胞生长的疗效比2-DG等药物高10倍,但是他们解释说当维生素C与抗生素联合使用时,其疗效会增加10倍,使得其抑癌效果是2-DG的100倍之多。

由于多西环素和维生素C都是无毒的,因此这种方法可以显著降低抗癌疗法的副作用。

该团队还发现其他药物也可以作为抗生素处理后的第二剂炸弹,如FDA批准的廉价无毒药物黄连素。

Lisanti教授补充道:“还需要进一步的证据证明维生素C和其他无毒药物也许在抗癌中发挥重要作用。我们的结果表明它是一种很有潜力的临床试验药物,通过将之添加到许多传统的化疗方案中,可以进一步防止肿瘤复发、进展和转移。”


3. Blood:新疗法疗效优于标准化疗,白血病治疗或迎来转机!

DOI: 10.1182/blood-2016-05-718171


来自澳大利亚国立大学(AUN)的研究人员正在开发一种疗效优于标准化疗的针对恶性白血病的新型疗法。

来自AUN约翰柯丁医学院的首席研究员Nadine Hein博士解释说他们已经用这种新疗法成功治疗了患高度恶性的急性髓性白血病(AML)的小鼠。

“我们不仅减少了癌细胞的数量,而且还减少了肿瘤干细胞的数量,而肿瘤干细胞对化疗具有高度耐药性,它们也是癌症病人癌症复发的主要原因。”Hein博士说道。

Hein博士解释说他们使用了一种叫做CX-5461的化合物靶向癌细胞的蛋白生成过程。

“我们正在检验一项将改善现有化疗、改善病人预后的新疗法。”Hein博士说道。

澳大利亚每年约有1000人被诊断患有AML,尽管死亡率和年龄相关,但是平均死亡率高达70%,仅有30%的人能够长时间存活。

堪培拉血液学家和AUN高级讲师James D'Rozario博士解释说治疗AML的标准化疗方案在过去30年间从未改变过。

“我们急需像CX-5461这种具有更高级、复杂的作用机制的新药物去改善这类病人的治疗效果。”D'Rozario博士说道。

JCSMR的ACRF癌症生物学和治疗学系系主任Ross Hannan教授认为基于现有的具有潜力的临床前实验,研究人员已经在澳大利亚完成了一项使用该药物治疗血癌的1期临床试验,相关结果将在年前发表。

“另一项1/2期临床试验正在加拿大进行,我们将使用该药物治疗实体瘤。”Hannan教授说道。

这项最新研究于近日发表在Blood上。


4. Nat Med:单细胞技术能够捕获隐藏的“顽固”癌细胞

DOI: 10.1038/nm.4336


研究者们最近开发出了一种新的技术,能够帮助他们发现接受治疗之后体内残留的癌细胞的方法。

癌症的个体化化学疗法是最近的革命性癌症治疗进展。然而,尽管这些疗法效果显著,但还是会出现残留癌细胞的复发的情况。

由来自牛津大学的Adam Mead教授以及来自瑞典Karolinska研究所的Sten Eirik Jacobsen合作的研究中,作者们发现了一种能够检测在大部分肿瘤被摧毁之后残留癌细胞的方法。Adam Mead称:"我们目前越来越清楚,肿瘤组织中含有一系列的不同类型的细胞,包括肿瘤干细胞,这部分细胞是驱动肿瘤生长以及癌症复发的关键。这群细胞数量很少,因此如果隐藏在正常组织的内部的话是很难找到的"。

"我们利用了一种新的遗传学手段,成功地鉴定出了白血病患者体内的单个肿瘤干细胞。我们发现,对每一名患者来说,不同类型的肿瘤干细胞在受到治疗之后的反应都是存在差异的。其中一部分细胞对于常规治疗十分耐受,而且在结束治疗之后会快速地复发。我们的研究能够对这些关键的细胞进行分析,从而找到有效的杀伤这群细胞的方法"。

分子水平的靶向疗法在治疗癌症时经常会有显著的缓解现象,但要想完全的清除还十分困难。癌症患者都面临着复发的风险。在细胞水平,这反映了不同癌细胞的异质性。

研究者们利用这种叫做"单细胞分析"的手段对治疗前后数千个不同的癌细胞进行了分析。基于这一手段,我们能够对不同的癌细胞亚群进行分析,进而对于癌症患者的靶向治疗产生深远的影响。


5. Nature:揭示肺癌进化的关键步骤

doi:10.1038/nature22334


肺腺癌是一种侵袭性肺癌,大约占美国肺癌病例的40%。据认为,它是由良性的肺腺瘤产生的。

如今,在一项新的研究中,来自美国麻省理工学院的研究人员在肺癌进化中鉴定出一个重大的分子开关。当肺癌模式小鼠体内的肺腺瘤转化为肺腺癌时,这个开关会处于开启状态。他们也发现阻断这个开关会阻止肺腺瘤变得更具侵袭性。他们说,因此,干扰这个开关的药物可能适合用于治疗早期肺癌。相关研究结果于2017年5月10日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“A Wnt-producing niche drives proliferative potential and progression in lung adenocarcinoma”。

论文通信作者、麻省理工学院科赫综合癌症研究所主任Tyler Jacks说,“当肿瘤由良性状态转化到恶性状态时,理解激活的分子通路对治疗产生重要的影响。这些发现也有助开发阻止或干扰晚期疾病产生的方法。”

当肺腺瘤中的一小部分细胞开始变得像干细胞时,这个开关就处于开启状态,从而允许它们无限制地产生新的癌细胞群体。

论文第一作者、麻省理工学院科赫综合癌症研究所博士后研究员TuomasTammela说,“它看来好像是这些干细胞是肿瘤生长的发动机。它们被赋予非常强健的增殖潜力,它们产生其他的癌细胞,而且也产生更多的干细胞样细胞(stem-like cell)。”

肿瘤干细胞

在这项研究中,这些研究人员发现着重关注一种被称作Wnt的细胞信号通路的作用。这个通路通常在胚胎发育期间处于活性状态,不过它在一小群成体干细胞(能够产生特定的组织,如肠道内壁)中也是有活性的。

Wnt通路的一个重大作用是维持细胞处于干细胞样状态,因此这些研究人员猜测Wnt可能参与早期肺腺瘤变成肺腺癌时发生的快速增殖。

这些研究人员以经过基因改造患上肺腺瘤的小鼠为研究对象探究了这个问题。这些小鼠通常会进展到肺腺癌。在这些小鼠体内,他们发现Wnt信号在肺腺瘤中是没有活性的,但是在这个转化期间,大约5%~10%的肺腺瘤细胞会激活Wnt通路。这些细胞随后会无限制地产生新的癌细胞。

此外,大约30%~40%的肺腺瘤细胞开始产生构建一种“微环境(niche)”的化学信号。这种微环境是维持细胞处于干细胞样状态所必需的一种局部环境。

Tammela说,“如果你从这种微环境中取出干细胞,那么它快速地丧失这种干性(stem-ness)。你具有一种形成这种微环境的细胞类型,你然后才具有另一种接受这种微环境信号并且表现得像干细胞那样的细胞类型。”

尽管在一些其他的癌症(包括结肠癌)中,已发现Wnt促进肿瘤形成,但是这项研究指出它在肺癌、可能在胰腺癌等其他癌症中发挥着一种新的作用。

Tammela说,“这一发现的新颖之处在于这个通路不是肿瘤促进物,但是它修饰这些癌细胞的特征。它定性地改变癌细胞的表现方式。”

靶向Wnt

当这些研究人员让这些小鼠服用一种干扰Wnt蛋白的药物(一种Wnt抑制剂)时,他们发现它们的肺腺瘤停止生长,而且它们的生存期增加了50%。再者,当这些经过治疗的肿瘤细胞移植到另一种动物体内时,它们都不能够产生新的肿瘤。

这些研究人员也分析了人肺腺癌样品,结果发现70%的样品存在Wnt激活,而且80%的样品具有激活Wnt活性的微环境细胞。他们说,这些发现提示着在早期肺癌病人体内测试Wnt抑制剂可能是值得的。

这些研究人员也正在开发以更加靶向的方式运送Wnt抑制剂的方法以便避免这些药物带来的一些副作用。另一种可能避免副作用的方法是开发更加特异性的仅靶向在肺腺癌中有活性的Wnt蛋白的抑制剂。他们在这项研究中使用的这种抑制剂靶向所有的19种Wnt蛋白,而且它如今用于治疗其他癌症的临床试验中。


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