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探索抗肿瘤药上市率高的路径

        设计针对旁路的多靶点药物或药物组合,在临床试验时对某种旁路起重要作用的病人群体进行合理用药,可以提高研发成功率   



        目前,抗肿瘤药物研发遇到一些棘手难题,在发病率及死亡人数不断上升的趋势下,药物研发却遇到成本上升、上市率下降的挑战。有统计显示,目前抗肿瘤药物年研发成本维持在每年0.7兆美元,然而抗肿瘤药上市率仅为3.5个/年。   



        国家“千人计划”特聘教授、清华大学深圳研究生院的陈宇综教授指出,当前抗肿瘤药物临床研发失败的两大原因是疗效低和毒副作用大。对肿瘤等多基因疾病来讲,疗效低的一个主要原因是多基因网络调控(主要是旁路信号,也有通过调控药物代谢多药耐药等机制)产生的抗药性造成的。而设计针对旁路的多靶点药物或药物组合,在临床试验时针对某种旁路起重要作用的病人群体合理用药,可以提高新药上市率。   



        A制定方案   



        由于肿瘤、糖尿病、中枢神经等疾病受多基因网络调控,单靶药不易有效抑制疾病,所以这些疾病的新药研发急需一套能选择性多靶点的设计系统、超高通量大范围搜索的筛选工具、以及多靶药母核结构合成技术。然而在药物研发前期,往往偏重于考量活性,未充分考虑药物应有的优质特征、不应有的劣性和开发潜力,致使活性好的劣性化合物常被选入,活性稍差的优质化合物常遭放弃。   



        “因此,新药研发有必要在设计初期就采用伯乐和避雷战术。”陈宇综表示,通过实行多指标综合评估,尽量选择品质较全面的有优化潜力的化合物母核,避开劣质雷区,可以实现更完善的理性药物设计。   



        陈宇综指出,通过肿瘤信号网络,靶点、旁路机制综合数据库,结合了解病人基因表达分布状况,可以预测同时抑制那些关键靶点和旁路靶点组合对特定病人群体最为有效。正如将军需要通过看地图、地形和了解敌情,才能制定出有效方案以有限的兵力围堵敌人可能的进攻和援助路线。在数据库的辅助下,针对特定肿瘤的关键靶点(通常肿瘤群体倾向依赖的某个或某几个基因,抑制这些靶点对控制肿瘤群体较为有效)和旁路靶点制定多靶点方案。   



        即使多靶向方案已制定,能获得成功的抗肿瘤新靶点数量很少,每年成功新靶点的总数仅有约1~4个,研究人员需要从上千个候选靶点中选出成功的靶点,10年内成功的概率是很低的。   



        陈宇综提出,可通过研究找出上市药靶点综合特征,为寻找新靶点提供线索。如对基因、蛋白结构、物化特性、系统药理学进行综合评估,进而找出优秀的新靶点。该方法的创新点在于以药靶分布规律为线索,寻找新靶点。其阐明了药靶在基因、结构、物化、系统层次上的分布规律。   



        据了解,3年前陈宇综采用新办法对30个2007年(研究2008年投稿2009年发表)临床Ⅲ期靶点进行结果预测。15个被预测为优秀的靶点中,有6个靶点已获批准上市、5个靶点得到好的Ⅲ期临床结果;另15个靶点被预测为不良靶点,其中1个靶点申请上市未获批、1个靶点得到好的Ⅲ期临床结果,其它靶点未见后续的研究结果。   



        B有效筛选   



        然而,多靶药比单靶药在化学空间的分布更为稀散,散布在多个特区。同时具有良药性、低劣质、易合成且避开专利限制的多靶化合物更为奇缺。因此,需实行大范围高纵深搜索。   

        具体分为两大步骤。首先,通过大范围筛选,找到多个多靶点化合物母核结构。而后判断是否与靶点结合位点结构匹配合理(通过对接)或有结合特征(药效团);是否有好药性(类药性等);是否低劣质(毒性官能团、基因毒性、多药耐药性、水溶性等);考量其化学合成难易程度;以及是否有知识产权问题。   



        由于选择条件苛刻,大范围筛选就成为必要,而超高通量多靶点激酶抑制剂虚拟筛选工具可辅助筛选的进行。该工具最大的特点在于其高速,每小时可筛选850万个化合物,可筛选比最常用工具大万倍的化学空间。同时,该虚拟筛选工具还可以在高产率前提下大幅降低假阳性(比常用工具低10~100倍)和高靶点选择性(与保守工具相同,比最常用工具高18~35%)。陈宇综介绍称,该工具多靶化合物筛选产率为33%~57%,筛千万级化合物库假阳性率0.0008%~0.025%,靶点选择性95.3%~99.0%。   



        国外同行亦认同该方法的效果。美国北卡大学药学院化合物和试剂研究中心主任WilliamJanzen教授称,该方法“与其它方法相辅相成,可视为完整的药物研发体系中的合适的具有协同性的拼图之一”。

 

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