改变神经元的内在行为

来自哈佛大学约翰·保尔森工程与应用科学学院(SEAS)和麻省理工学院的研究人员开发了一种新方法，可以针对大脑中患病的神经元，并利用光改变它们的长期行为，为癫痫和自闭症等神经系统疾病的潜在新疗法铺平了道路。

这项研究发表在《科学进展》杂志上。

“我们设想，这项技术将为神经科学和行为研究的神经元的高时空分辨率控制提供新的机会，并为神经疾病开发新的治疗方法，”生物工程助理教授、该研究的共同高级作者Jia Liu说。

光遗传学，即利用光来刺激或抑制神经元，长期以来一直有望彻底改变由神经元兴奋性过强或过弱引起的神经系统疾病的研究和治疗。然而，目前的光遗传技术只能在短期内改变神经元的兴奋性。一旦光线熄灭，神经元就会恢复到原来的行为。

纳米技术的最新进展，包括刘和他的团队首创的柔性可植入纳米电子技术，可能会在长期内改变神经元的行为，但这些设备需要植入大脑，不能针对与疾病有关的特定神经元进行编程。

神经元的兴奋性由两个主要因素决定——它的离子通道导电性和细胞膜储存电荷的能力，也就是它的电容。

大多数光遗传技术以离子通道电导率为目标，通过打开或关闭一组特定通道来调节神经元的兴奋性。这种方法可以有效地调节神经元的兴奋性，但只是短暂的。

“你可以把神经元想象成一个电阻-电容电路，而细胞膜则是一种介电材料，”Jia Liu说。“就像任何电路一样，如果你改变材料的电容——在这种情况下是细胞膜——你就可以改变电路的内在兴奋性，从高兴奋性到低兴奋性，反之亦然。”

为了改变细胞膜的电容，Liu与麻省理工学院化学助理教授 Xiao Wang合作，使用了能在细胞膜表面引发绝缘或导电聚合物形成的光敏酶。

这些酶可以被设计成靶向特定神经元的细胞膜。一旦酶附着在特定的膜上，研究人员用蓝色波长的光照射神经元，在几分钟内触发膜上绝缘或导电涂层的生成。他们证明，具有绝缘聚合物涂层的神经元变得更容易兴奋，而具有导电聚合物涂层的神经元变得不那么容易兴奋。

研究人员发现，他们可以通过调节暴露在光线下的时间来调节兴奋性——神经元暴露在光线下的时间越长，涂层的绝缘性或导电性就越强。研究小组还表明，只要他们能让神经元在培养皿中存活，兴奋性的变化就会持续三天。

接下来，该团队打算用脑组织切片和动物实验来测试这种方法。

“这项工作的首要目标是实现范式转换方法，将功能材料、结构和器件集成到具有亚细胞和细胞类型特异性的活神经系统中，这将允许精确操纵亚细胞电化学特性，重塑活神经系统中神经元的兴奋性”。

该项目部分由空军科学研究办公室青年研究员计划(FA9550-22-1-0228)、国家科学基金会(DMR-2011754)通过哈佛大学材料研究科学与工程中心(DMR-2011754)以及哈佛大学院长有前途奖学金竞争基金支持。

Journal Reference:

1. Chanan D. Sessler, Yiming Zhou, Wenbo Wang, Nolan D. Hartley, Zhanyan Fu, David Graykowski, Morgan Sheng, Xiao Wang, Jia Liu. Optogenetic polymerization and assembly of electrically functional polymers for modulation of single-neuron excitability. Science Advances, 2022; 8 (49) DOI: 10.1126/sciadv.ade1136