无法逾越的深渊 又一款阿尔茨海默药物 III 期临床夭折

Axovant Sciences 近日宣布，该公司实验性药物 intepirdine 治疗轻度至中度阿尔茨海默氏症（AD）的 III 期临床研究 MINDSET 未能达到主要疗效终点。MINDSET 是一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照研究，在 1315 例年龄为 50-85 岁、正在接受背景疗法多奈哌齐（donepezil）治疗的轻度至中度 AD 患者中开展，评估了每日口服一次 35mg 剂量 intepirdine 相对于安慰剂的疗效和安全性及耐受性。该研究中，简易智能精神状态检查量表（MMSE）评分基线为 10-26。共同主要终点为阿尔茨海默氏症评估量表认知分量表（ADAS-Cog）和阿尔茨海默氏症合作研究日常生活活动量表（ADCS-ADL）。

结果显示，治疗 24 周后，与安慰剂组相比，35mg 剂量 intepirdine 治疗组在 ADAS-Cog 和 ADCS-ADL 评估的认知以及日常生活活动方面没有得到改善。具体数据为：治疗 24 周后，intepirdine 治疗组与安慰剂组相比认知功能从基线的变化无显著差异（0.36ADAS-Cog 分；p=0.22）；同时，intepirdine 治疗组与安慰剂组相比日常生活活动从基线的变化基本上没有差异（0.09ADCS-ADL 分，p=0.83）。迄今为止所分析的终点方面，与安慰剂组相比，intepirdine 治疗组只在一个终点方面表现出显著改善，即首个关键次要终点——基于临床医生访视的改变印象量表 + 照料者访视（0.12 CIBIC+ 分，p=0.02）。Axovant 公司表示，将与研究人员一起合作完成 MINDSET 开放标签扩展研究。

AD：无法逾越的鸿沟

AD 是最常见的痴呆症（dementia）类型，该病是一种慢性、进展性神经退行性疾病，随时间推移病情逐渐恶化。在美国，AD 是 65 岁以上老年群体中第五大死亡病因。根据阿尔茨海默氏协会数据，在美国，目前大约有 550 万人受 AD 困扰，该数字到 2050 年将增加 3 倍。除了对患者和照料者带来痛苦之外，在美国，AD 所导致的损失每年大约为 2590 亿美元。自 2003 年以来，还没有新的化学实体药物获得美国 FDA 批准。

AD 一直是新药研发的重灾区，该领域临床失败率高达 99.6%。许多曾经极具潜力的药物最终都失败了，其中包括辉瑞 / 强生的 bapineuzumab、礼来的 solanezumab、罗氏的 gantenerumab，这 3 种单抗在早期临床表现出了极大的潜力，但在 III 期临床均惨遭失败，在 AD 药物研发领域带来了非常沉重的打击。有分析师戏称，AD 就是个“巨坑”，各大巨头接连失足，悲惨景象不忍目睹！

此次，Axovant 公司的药物 intepirdine 治疗轻至中度 AD 在 III 期临床失败，也是该领域药物研发方面遭遇的最新挫折。消息发布当天，Axovant 公司股价呈断崖式下跌 70%，市值瞬间蒸发 18 亿美元。Axovant 表示，不打算进一步调查 intepirdine 治疗 AD 的潜力，但仍会继续推进 intepirdine 治疗其他神经疾病的相关研究，包括一项路易体痴呆（DLB）II 期临床研究 HEADWAY，该研究预计将在年底获得数据。之前，FDA 已授予 intepirdine 治疗 DLB 的快速通道地位。

值得一提的是，intepirdine 并非 Axovant 公司内部研发，而是于 2014 年从英国制药巨头葛兰素史克（GSK）手中以区区 500 万美元“淘宝”获得。intepirdine 是一种 5HT6 拮抗剂，这是一个被研究较多的靶点，潜在适应症范围从精神分裂症到 AD，但 intepirdine 在一系列 II 期临床研究中均未达到预期，导致葛兰素史克丧失了对其进一步开发的兴趣，进而将其出售。

AD 领域新药研发异常艰难，惨淡景象满目皆是。但令人欣慰的是，尽管失败风险极高，但尚无证据表明生物医药行业将要放弃，该领域的诸多失败与挫折确实让许多人失望，但这些不成功的尝试却是至关重要的垫脚石，帮助推动对这种极其复杂疾病的认识，同时调整研究方向并提供新的线索，让科学不断向前迈进。目前，仍有多家巨头继续致力于该领域的药物研发，包括安进、百健、强生、葛兰素史克、罗氏等。