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治疗阿兹海默病,我们需要更多英雄

编者按:

今日,Axovant 的阿兹海默病在研新药在 3 期临床中折戟沉沙,引来了业界热议。正如许多人评论的那样,阿兹海默病新药的研发向来是困难重重——至今,阿兹海默病的病因尚未明确,能改变疾病进程的药物也寥寥无几。选择踏入这一研发领域,就是选择在充满荆棘的死亡之谷中,寻找 1% 的生存希望。

但患者们需要不惧失败的英雄挺身而出。作为全球影响最广的神经退行性疾病,阿兹海默病患者的数量随着社会老龄化程度加深而迅速增长。据估计,目前全球有超过 4000 万患者,而这一数字到 2050 年时将可能上升至 1 亿。在这些数字面前,害怕失败不应是停滞不前的理由。

在今天的这篇文章中,我们为大家盘点了处于临床后期的阿兹海默病新药研发管线,其中不乏β淀粉样蛋白,BACE,Tau 蛋白等耳熟能详的靶标。由于临床试验的时间需要,在短期之内,我们将暂时听不到更多阿兹海默病的临床进展。但我们期待阿兹海默病的研发领域能在短暂的沉默中迎来爆发,在不久的将来迎接突破。

新药名称:Aducanumab (BIIB037)

新药类型:β淀粉样蛋白抑制剂

研发公司:Biogen,Neurimmune

临床阶段:临床 3 期

Aducanumab(BIIB037)是 Biogen 正在开发用于治疗早期阿兹海默病(AD)的在研新药,它是利用 Neurimmune 公司的 RTM(Reverse Translational Medicine,反向转化医学)技术平台而获得的。研究人员对比了来自无认知障碍健康老年受试者和具有异常缓慢认知衰退的障碍性老年受试者的 B 细胞文库,然后获得了 aducanumab 人源重组单克隆抗体。Aducanumab 是一个针对聚积的β淀粉样蛋白,而不是针对单体的高亲和度单抗药物。2016 年 9 月,美国 FDA 授予了 aducanumab 快速通道资格。

2016 年 12 月,Biogen 公布了这款新药的 1b 期临床试验结果。患者经过 1 年的治疗后,高剂量组的患者脑部的β淀粉样蛋白水平几乎降低到了正常值。相对于安慰剂组,所有剂量组中的患者的认知能力下降速度都得到了减缓。Aducanumab 目前正在开展两个全球性 3 期临床试验 ENGAGE 和 EMERGE,预计将在 2022 年完成。

新药名称:JNJ-54861911 新药类型:BACE 抑制剂

研发公司:杨森(Janssen), 盐野义(Shionogi)

临床阶段:临床 2 / 3 期

强生公司从盐野义制药获得开发权的 JNJ-54861911 是一种β淀粉样蛋白裂解酶(BACE)抑制剂,通过抑制 BACE 酶对淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein)的切割,它可以减少淀粉样蛋白的生成。临床 1 期试验表明这种药物有很好的安全性和耐受性。目前有一项临床 2 期试验和一项名为 EARLY 的临床 2 / 3 期试验在尚未表现出 AD 症状,但是携带 AD 风险的人群中检测服用 JNJ-54861911 对预防 AD 发生的效果。这两项临床试验预计都将持续到 2023 年。

新药名称:CNP 520

新药类型:BACE1 抑制剂

研发公司:安进(Amgen)

临床阶段:2/3 期

CNP520 是一种口服小分子β淀粉样蛋白裂解酶(BACE)抑制剂,旨在减少 Aβ生成,来预防或治疗老年失智症。BACE 抑制剂的基本原理是对上游淀粉样蛋白串联的干扰,这一 2 / 3 期试验将持续到 2023 年,为期 5 年。

新药名称:Azeliragon (TTP488)

新药类型:RAGE 抑制剂

研发公司:vTv Therapeutics

临床阶段:临床 3 期

Azeliragon 是一个选择性的 RAGE 受体小分子抑制剂。RAGE 受体表达在神经系统内的多种细胞上,包括胶质细胞,它被认为与阿兹海默病患者脑内的炎症反应和氧化压力有关。此外,RAGE 还能与β淀粉样蛋白的寡聚物结合后引起对神经细胞的毒性。因此,RAGE 小分子抑制剂通过降低脑内炎症反应和减少β淀粉样蛋白的毒性的双重机制发挥作用。在 2011 年完成的 2 期临床试验中,尽管没有达到主要终点,但试验后的追踪分析发现服用该药超过 18 个月以后给患者的认知功能带来了帮助。2015 年,vTV Therapeutics 开始了 3 期临床试验,预计在 2018 年完成。

新药名称:Albutein

新药类型:免疫球蛋白

研发公司:Grifols

临床阶段:临床 3 期

Albutein 是从血浆中提取的白蛋白 (albumin)。研究表明血液循环系统中存在的淀粉样蛋白(β-amyloid) 大多与白蛋白相结合。Grifols 公司开发的 AD 疗法通过血浆置换将 AD 患者血液中的少部分血浆提取出来,然后用同样体积的白蛋白溶液替换这部分血浆。这种疗法可能促进大脑中的淀粉样蛋白向血液循环中释放。临床 2 期试验表明血浆替换疗法和 Albutein 有良好的安全性,同时这种疗法能够促进淀粉样蛋白向血液循环中释放,并且稳定住患者的认知水平不再下降。目前 Grifols 公司将启动名为 AMBAR 的临床 3 期试验,预计结果将在 2018 年公布。

新药名称:INP-102 intranasal

新药类型:胰岛素

研发公司:Impel NeuroPharma

临床阶段:临床 1 - 3 期

INP-102 是一种通过上鼻腔运送进入大脑的胰岛素。它的作用是改变老年痴呆患者大脑新陈代谢降低的状况。研究表明患者在接受这种疗法四个月之后认知能力得到了改善并且可以延续到四个月以后。同时临床试验表明由上鼻腔吸收的胰岛素对全身的影响微乎其微。目前 Impel NeuroPharma 公司在对 INP-102 进行多项临床 1 - 3 期试验,并且在积极寻找合作伙伴共同将这款疗法商业化。

新药名称:Pioglitazone

新药类型:胰岛素增敏剂

研发公司:武田(Takeda)

临床阶段:临床 3 期

Pioglitazone 是一种 PPARγ激动剂,它已经获得 FDA 批准用于治疗 2 型糖尿病。最近研究表明,pioglitazone 可能对 AD 患者有益,因为实验表明激活 PPARγ可能对 AD 中的神经炎症过程有重要的调节作用。已有的临床 2 期试验表明轻度或中度 AD 患者对 pioglitazone 有良好的耐受性。在 2013 年武田与 Zinfandel Pharmaceuticals 合作开始一项称为 TOMMORROW 的临床 3 期试验,检验 pioglitazone 在 AD 高危人群中延缓因 AD 发生轻度认知能力下降的效果。目前这项临床试验仍在进行中。

新药名称:ALZT OP1

新药类型:β淀粉样蛋白抑制剂

研发公司:AZTherapies

临床阶段:临床 3 期

ALZT- OP1 是两种 FDA 批准的药物,色甘酸 (cromolyn)(ALZT OP1a) 和布洛芬 (ibuprofen) (ALZT OP1b) 的组合疗法。布洛芬是一种非甾体抗炎药,在治疗 AD 的临床前和临床评估中有广泛历史。色甘酸抑制体外 Aβ单体聚合,在体内外围注射后,可减少大脑内可溶性 Aβ水平。正在进行的 3 期临床研究招募了 600 名患者,并将进行到 2018 年。

新药名称:AVP-786

新药类型:Dextromethorphan / Quinidine

研发公司:Avanir Pharmaceuticals, Concert Pharmaceuticals

临床阶段:临床 3 期

AVP-786 是氘化 (d6)- 右美沙芬(dextromethorphan) 和极低剂量的奎尼丁 (Quinidine) 的组合。氘化右美沙芬分子可以减少肝脏的第一次代谢。氘化右美沙芬需要超低剂量的奎尼丁 (一种酶 CYP 2D6 抑制剂) 进一步降低代谢率。3 期临床研究招募了 550 名患者,并将进行到 2019 年。

新药名称:CAD106

新药类型:β淀粉样蛋白抑制剂

研发公司:GlaxoSmithKline

临床阶段:临床 2 / 3 期

CAD106 结合了来源于 Aβ B 细胞的抗原决定基 N 末端的多个 Aβ1- 6 多肽,耦合到 Qβ病毒样颗粒。这是一种积极的疫苗接种策略,目的是避免炎性 T 细胞活化的同时引起强烈的抗体反应。这一 2 / 3 期临床试验开始于 2015 年 11 月,为期 5 年,并将持续到 2023 年。

新药名称:Crenezumab

新药类型:β淀粉样蛋白抑制剂

研发公司:Genentech

临床阶段:临床 3 期

Crenezumab 是一种针对β淀粉样蛋白的单抗药物。基本原理是刺激淀粉样吞噬作用,同时限制炎症细胞因子的释放,以避免诸如血管性水肿等副作用。1b 期临床试验剂量递增研究的安全性和药物动力学数据支持持续治疗。3 期临床研究从 2016 年第一季度开始,预计将在 2020 年得到结果。

新药名称:Gantenerumab

新药类型:β淀粉样蛋白抑制剂

研发公司:Genentech

临床阶段:临床 3 期

Gantenerumab 是一个完整的人源 IgG1 抗体,Aβ纤维上的构象表位有亚纳摩尔级亲和力。这种抗体的治疗原理是,它通过恢复小胶质细胞和激活吞噬作用来集中分解和降解淀粉样蛋白斑块。2014 年 3 月,该新药的 3 期临床试验启动,并将持续到 2019 年。

正如 Axovant 的首席执行官 David Hung 博士今日所说的那样,“你不能因为害怕输掉一场战斗,就选择逃避战争。”在这场对抗阿兹海默病的战争中,我们期待能逆转战局的英雄早日出现,造福患者!

参考资料:

[1] 2016 Medicines in Development for Alzheimer's Disease

[2] 各大公司官方网站

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