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糖尿病肾病治疗展望

肾
 
    糖尿病肾病(DN)是糖尿病微血管的主要并发症,是当前终末期肾病(ESRD)的主要原因。在美国新诊断的ESRD中DN占44%,而中国由DN所致的ESRD正在逐年上升,从1997年的5%上升到近年的16%,到了令人担忧的地步,因此迫切需要有效的干预来预防和延缓DN的发生发展。
 
    微量白蛋白尿是DN病的早期诊断线索。如不进行干预,约80%的1型糖尿病和20%-40%的2型糖尿病伴微量白蛋白尿的患者在10-15年进展为临床肾病,并逐渐进展为ESRD。微量白蛋白尿不仅是早期肾病的临床标志,而且是全身内皮广泛损害、心血管事件和死亡率增加的标志。DN的治疗策略是降低蛋白尿,预防肾小球率过滤的进行性下降,及控制其它相关的心血管危险因素,目前主要的治疗措施为严格控制血糖(HbA1C<6.5%)和血压(<130/80mmHg,临床肾病期<120/75mmHg)、限制蛋白质摄入(临床肾病0.8g•kg-1•d-1,GFR开始下降时0.6g•kg-1•d-1)、纠正脂代谢紊乱、戒烟、抗凝等,晚期需要肾脏替代治疗(透析和肾移植)。
 
    DN的发病机制为高血糖相关的葡萄糖毒性产物的形成及糖毒性产物对细胞信号通路的影响。前者主要为多元醇通路活跃、氧化应激增加、糖基化终产物(AGEs)形成及己糖通路活跃;后者包括多种信号通路如蛋白激酶C(PKC)通路、丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)通路、炎症信号级联通路激活等,DN发病机制的各个环节都可能成为治疗的靶点。
 
    1. AGEs抑制剂及AGE受体(RAGE)抑制剂:已有动物实验和初步的临床研究报告,AGE受体(RAGE)抑制剂pyridoxamine和ALT-711(alagebrium)能抑制肾组织中与纤维化有关的生长因子(TGF-β、CTGF、VEGF等)的表达和细胞外基质蛋白表达,减轻肾小球基底膜的增厚和系膜增生,减少蛋白尿,改善肾功能,延缓肾小球硬化及肾小球率过滤的下降。RAGE抑制剂可能预防糖尿病肾病。有研究显示,应用可溶性RAGE(sRAGE)中和AGE及防止AGEs与细胞膜上的RAGE结合,可抑制糖尿病小鼠动脉粥样硬化及其它血管功能的异常。
 
    2. 内皮素抑制剂:内皮素在糖尿病肾病的发生发展中有重要作用,抑制内皮素产生及阻滞内皮素作用的药物可能是糖尿病肾病治疗的方向之一。有研究表明,内皮素受体拮抗剂改善肾血流动力学,抑制系膜细胞增生,减少基质堆积,抑制炎症反应,减少肾脏的纤维化,改善DN的预后,有望成为DN的新的治疗药物。
 
    3. PKC抑制剂:体内外研究表明,Ruboxistaurin(RBX,LY333531)可以通过抑制过度活跃的PKC预防或逆转高血糖引起的肾小球基底膜增厚和肾系膜扩张。随机双盲安慰剂对照的临床研究表明,RBX减少2型糖尿病伴持续临床蛋白尿患者的尿蛋白排泄量,减慢GFR下降速率。
 
    4. PPARs激动剂或抑制剂:PPAR-α、PPAR-γ及PPAR-δ都能在肾脏不同程度地表达,已有报道吡格列酮和罗格列酮都能降低早期糖尿病肾病足细胞损害,逆转糖尿病大鼠肾小球MMP-2表达的降低,抑制糖尿病大鼠肾组织TGF-β1及Ⅳ型胶原的表达,减少白蛋白的排泄量。但需要寻找更特异的作用于肾脏的PPARs激动剂或抑制剂。
 
    5. 雌激素及雌激素受体调节剂:有研究发现,绝境前妇女肾病发生率低于男性,提示雌激素可能有肾脏保护作用。雌激素可能通过调节血管紧张素Ⅱ受体亚型间的比例、调节一氧化氮的合成与功能、并通过对基质金属蛋白酶、转化生长因子β作用的调节,影响细胞外基质代谢而发挥肾脏保护作用。
 
    6. 基因治疗:TGF-β是糖尿病肾病发病机制中的共同的中介,细胞培养、动物实验和人类的研究均提示TGF-β与糖尿病肾病的发生发展密切相关。有报道,TGF-βⅡ/FC融合基因治疗可显著阻断大鼠糖尿病相关的肾小球肥大。Decorin基因治疗可抑制糖尿病大鼠肾组织TGF-β、Ⅳ型胶原、纤维连接蛋白的表达,抑制肾小球系膜细胞的增殖,减轻肾小球肥大,抑制肾组织细胞的凋亡,减少尿蛋白排泄率。专家预言,在未来的十年当中,以TGF-β产生/作用为靶点的糖尿病肾病治疗策略将会有重要的地位。
 

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