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Nat Med:溶瘤免疫治疗或是对抗肝癌新利器

美国波士顿大学医学院(BUSM)的研究人员在一篇综述文章中提出了一个新的与肿瘤产生相关的表观遗传假设,并且提出了关于导致祖细胞发展成癌细胞的诱因的新观点.这篇文章发表在2013年2月的Epigenomics上,它举例说明了如何利用表观遗传药物治疗癌症并减少癌症复发的可能性.

这篇文章由波士顿大学癌症中心的研究人员写成.BUSM的医学兼职讲师Sibaji Sarkar博士是这篇文章的通讯作者.

癌症是一类以不受控制的细胞生长、分裂和转移为特征的复杂疾病.在2004年发表在Nature Medicine上的一篇综述中,研究人员称:由于表观遗传学现象的存在,基因相同的细胞可以差异表达它们的基因,使个体产生不同的表型;或是基因相同的细胞中的一些表达了癌症干细胞起源的癌症所需的其它关键作用因子.

Sarkar和他的同事们提出,表观遗传过程,特别是DNA的甲基化,可能在与其它细胞内和环境因素的协同调控下促发了体细胞向癌症祖细胞的转变.DNA甲基化是改变DNA并导致基因沉默的一个过程.在没有存在癌症干细胞的决定性证据时,这一假设对有癌症倾向的细胞的形成和存在进行了可能的解释.研究人员还探索了在具有相同遗传素质的人群中,为何只有一些个体会患癌症.

在癌细胞中,酶维持了肿瘤抑制基因的高水平甲基化,使细胞能不受控制的生长;同时,许多原癌基因或某些具有诱癌潜力的基因被激活了,它们的甲基化水平较低.DNA的甲基化同时发生高水平和低水平的明显异常,我们可以认为,甲基化和去甲基化这两个过程是分离的,或者由于甲基化和去甲基化系统借助了不同的辅助蛋白,因此可以同时作用于不同的特定位点.

作者假设,细胞内存在的DNA甲基化和去甲基化酶调控了甲基化和去甲基化的过程.辅助蛋白和(或)小的RNA因子能够引导这些酶到达它们的作用位点,这使得一些基因维持着甲基化,而与此同时,处于相同细胞环境中的另一些基因则不能被甲基化.甲基化和去甲基化区域附近的DNA序列可能也在这些事件中发挥了一定作用.在药物处理过程中,去甲基化系统掌控着甲基化酶下调的时间,造成了沉默基因的重新表达.

最近的研究已经表明,在化疗前或化疗同时进行表观遗传药物治疗,可以减少癌症复发的概率.

Sarkar说:“祖细胞是已知的可以导致癌症复发的原因,因为表观遗传药物能帮助毁灭祖细胞,因此这些药物有助于降低癌症复发的机会,改善癌症患者的远期疗效.虽然我们的假设是基于当前的知识,但是我们已经提出了可在将来进行探索的重要和令人兴奋的领域.”(

这是一个公司(Jennerex Inc)主导的II期临床随机对照试验,第一作者来自于韩国釜山国立大学,通讯作者来自于该公司。研究的主角是一种溶瘤免疫治疗,叫做JX-594(商品名:Pexa-Vec)。JX-794是一个牛痘病毒但不表达腺苷激酶(TK)从而确保了对肿瘤细胞的选择性(减少对正常分裂细胞的感染),并插入了人源粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和β-牛乳糖基因,分别用于促进机体免疫和用于测量病毒的复制情况。这个溶瘤免疫治疗不同于传统的免疫治疗,因为它不仅激活免疫还有直接的溶解肿瘤的作用。

研究设立了两个分组,比较高低两个剂量JX-594瘤内注射的临床疗效和安全性,并评估两者所激发的免疫反应。因为在早期分析中发现高剂量具有明显的生存优势,故而提前结束的了病人的入组。一共有30名晚期肝癌患者参加该研究,患者随机接受高剂量(16例)或低剂量(14例)JX-594瘤内注射治疗,每名患者接受3次治疗,分别在第1、15和29天。

尽管入组的病例量很小,但高剂量和低剂量组已经可以形成显著的生存率差异。高低剂量组患者的中位生存期分别为14.1月和6.7月(相对危险度[HR]=0.39,P=0.02)。这东西的神奇之处还在于,不仅仅可以使被注射的肿瘤溶解缩小,远隔部位的未接受注射的肿瘤也大多被破坏。对于肿瘤多发的19名患者,不同剂量的疗效差异则更明显(HR=0.19,P=0.018)。高剂量组6名曾接受过全身治疗失败的患者(其中4人为索拉非尼治疗),但6名患者的中位生存期也可以达到13.6月。

值得注意的是,高剂量组的疗效可以把低剂量组甩得这么远,但低剂量组也不是吃素的,低剂量组在影像学上的疾病控制率也达到了46%(mRECIST标准)。换句话说,如果以最佳支持治疗作为对照的话,高剂量和对照组的生存率差异将会进一步扩大,这样的III期临床试验也正在进行(NCT01387555)。如果III期临床试验的结果符合预期的话,JX-594有望5年内可以上市。

 


参考文献:


Randomized dose-finding clinical trial of oncolytic immunotherapeutic vaccinia JX-594 in liver cancer.

【译】随机剂量发现溶瘤免疫治疗牛痘JX-594在肝癌的临床试验。

PMID: [PubMed - indexed for MEDLINE] 引用
FULLJOURNALNAME:Nature medicine
PUBDATE:2013 Mar;19(3):329-36.
PUBTYPE:Journal Article Randomized Controlled Trial
AUTHORS:Heo J,Reid T,Ruo L,Breitbach CJ,Rose S,Bloomston M,Cho M,Lim HY,Chung HC,Kim CW,Burke J,Lencioni R,Hickman T,Moon A,Lee YS,Kim MK,Daneshmand M,Dubois K,Longpre L,Ngo M,Rooney C,Bell JC,Rhee BG,Patt R,Hwang TH,Kirn DH
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