2012年9月18日 电 生物谷--在线发表在Nature Medicine杂志上的一项由得克萨斯大学MD安德森癌症中心科学家完成的研究证实了一种新的药物组合可以治疗NRAS突变的黑色素瘤患者。

黑色素瘤患者对治疗会有不同的响应，这取决于患者哪些基因发生了突变。大约有一半的黑色素瘤患者有BRAF基因的突变，而四分之一的患者有NRAS基因突变。新的BRAF抑制剂类药物对BRAF突变的黑色素瘤是有效的，但目前对NRAS突变的黑色素瘤来说没有确切有效的治疗方法。这项研究是第一次揭示了一个有效的联合使用治疗药物模式，该组联合使用药物可能会在未来几年内被开发成治疗NRAS突变黑色素瘤患者的新方法。

通过利用新的系统生物学分析方法对一个复杂的遗传工程NRAS突变黑色素瘤小鼠模型开展研究，科学家们发现将两个不同类别的药物联合使用后能使得这些肿瘤体积缩小。基因组医学和科学部主任Lynda Chin研究人员和波士顿大学科学家发现这两种药物抑制蛋白质MEK和Cdk4，协同发挥抗癌功能。

为了开展研究，技术人员开发了诱导型NRAS（iNRAS）小鼠模型。在该模型中，NRAS发生了激活突变，进而导致黑色素瘤的形成，将该基因关闭后能造成黑色素瘤体积缩小，而这正是一个有效的药物治疗发挥作用所需的分子机制。

研究人员将药物的分子作用与突变体NRAS基因开关的作用进行比较，以揭示药物无效是由于什么样的机制导致的。有了这些知识，互补的辅助性药物就可以被确定下来，研究人员使用MEK抑制剂作为药物组合中的起始选择，因为这些一物在后期临床开发中已被证明能减缓肿瘤的生长，但却不会使得肿瘤体积萎缩。本研究的目的是确定额外的抑制剂结合MEK抑制剂使用来抑制NRAS突变的黑色素瘤。利用基因组学技术包括转录组分析结合数学系统生物学的方法，研究人员发现以Cdk4为药物靶标的抑制剂与MEK抑制剂联合使用预计将提供一个协同作用。（生物谷：Bioon.com）

参考文献：

Oncogenic NRAS signaling differentially regulates survival and proliferation in melanoma

DOI：doi:10.1038/nm.2941
AUTHORS：Lawrence N Kwong,James C Costello,Huiyun Liu,Shan Jiang,Timothy L Helms,Aliete E Langsdorf,et al.
ABSTRACT:The discovery of potent inhibitors of the BRAF proto-oncogene has revolutionized therapy for melanoma harboring mutations in BRAF, yet NRAS-mutant melanoma remains without an effective therapy. Because direct pharmacological inhibition of the RAS proto-oncogene has thus far been unsuccessful, we explored systems biology approaches to identify synergistic drug combination(s) that can mimic RAS inhibition. Here, leveraging an inducible mouse model of NRAS-mutant melanoma, we show that pharmacological inhibition of mitogen-activated protein kinase kinase (MEK) activates apoptosis but not cell-cycle arrest, which is in contrast to complete genetic neuroblastoma RAS homolog (NRAS) extinction, which triggers both of these effects. Network modeling pinpointed cyclin-dependent kinase 4 (CDK4) as a key driver of this differential phenotype. Accordingly, combined pharmacological inhibition of MEK and CDK4 in vivo led to substantial synergy in therapeutic efficacy. We suggest a gradient model of oncogenic NRAS signaling in which the output is gated, resulting in the decoupling of discrete downstream biological phenotypes as a result of incomplete inhibition. Such a gated signaling model offers a new framework to identify nonobvious coextinction target(s) for combined pharmacological inhibition in NRAS-mutant melanomas.