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CKD患者心血管风险堪忧他汀治疗宜早不宜晚

作者:中山大学附属第一医院心内科 马虹 陈龙


脂代谢异常是一项可修正的心血管危险因素,而他汀类药物已被证实是一种有效调脂的治疗手段,对早期慢性肾脏病患者尤其有益,肾脏替代治疗患者也可能从他汀治疗获益。


慢性肾脏病


复杂血脂谱改变增加治疗难度


慢性肾功能衰竭患者血脂异常的特点与慢性肾脏病不同发展阶段相关,然而许多混杂因素使得肾功能衰竭患者脂代谢异常复杂化,特别是肾脏替代治疗起始阶段。


在慢性肾脏病常规评估中,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)可能偏低,甘油三酯(TG)可能偏高,总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)趋向于正常或降低。


此外,慢性肾功能衰竭患者存在非传统心血管风险因素,如贫血和肾性骨病可能在一定程度上促进心血管病发展,而调脂治疗可能由于这些非传统心血管危险因素的存在而影响实际临床获益。


这提示慢性肾脏病患者心血管病风险上升的背后存在着复杂的机制,将脂代谢异常看做主要危险因素的想法过于简单。


另一方面,他汀类药物不仅可抑制脂类合成的限速酶 3-羟基 -3- 甲基 - 戊二酰基 - 辅酶 A 还原酶,还存在独立于调脂效应的多向性效应,如减轻过氧化应激和炎症,减轻白介素 -6、单核细胞趋化蛋白 -1、转化生长因子 -β、细胞内黏附分子、血栓形成、纤维化和内皮功能异常的效应等,他汀类药物的这些效应可为慢性肾脏病带来更多益处。


目前,他汀类药物为慢性肾脏病带来益处的证据很少,这是因为大型他汀类药物研究往往排除了肾功能异常者。


事实上,伴随肾功能下降,70% 终末期肾病患者可出现 TG 水平升高。TG、极低密度脂蛋白胆固醇和中等密度脂蛋白胆固醇的升高是由于终末期肾病患者的肝脏TG 脂肪酶和外周脂蛋白脂肪酶活性都已下降所致。


而 HDL-C水平降低,是由于卵磷脂 - 胆固醇酰基转化酶活性降低所致,该酶对通过 HDL-C 摄取酯化胆固醇的过程至关重要。脂蛋白水平异常最重要改变体现为脂蛋白和乳糜微粒的分解下降。这个过程中,LDL-C 颗粒变得更小、密度更大,更易导致动脉粥样硬化。此外,可见脂蛋白 a水平上升。


因此,慢性肾脏病患者往往出现脂代谢异常。临床显示,慢性肾脏病患者更易死于心血管病而非肾脏替代治疗,目前有近半数透析患者死于心血管病。


调脂干预“早早益善”


众多研究表明,他汀类药物对早期慢性肾脏病有益,这与早期、综合控制危险因素相关。


2005 年,Muntner 等发表的研究纳入14 856例无冠心病患者。中位随访 10 年发现,在心血管病与脂代谢异常发生率方面,肾小球滤过率(GFR)89~15 ml·min-1·1.73m-2者 和GFR>90 ml ·min-1·1.73m-2者类似。然而计算得出的 TC 和 HDL-C对冠心病发病的校正相对风险比分别为 1.5 和 0.79。


Navaneethan 等研究评估他汀类药物对非透析慢性肾脏病、伴 / 不伴心血管并发症的非透析依赖性慢性肾脏病患者的作用。该Meta分析纳入18 500例患者,结果提示,他汀类药物可使全因死亡相对风险降低 19%,心血管死亡相对风险降低 20%,非致死性心血管事件相对风险降低25%。


Ridker 等比较了应用瑞舒伐他汀或安慰剂治疗中度慢性肾脏病(GFR<60 ml·min-1·1.73m-2)和 GFR ≥ 60 ·min-1·1.73m-2患者的心血管病、死亡临床结局。 结 果 显 示, 瑞 舒 伐 他 汀治疗组慢性肾脏病患者的累计心血管事件发生率和安慰剂组 GFR ≥ 60 ·min-1·1.73m-2者类似。瑞舒伐他汀治疗组慢性肾脏病患者的总死亡率降低44%,GFR 更高者的死亡率仅降低 12%。


Holeme 等 评 估 8888 例 有或无慢性肾脏病的急性心肌梗死患者应用大剂量阿托伐他汀(80 mg)或常规剂量阿托伐他汀(20~40 mg)后心血管事件临床结局。在慢性肾脏病组,应用大剂量阿托伐他汀患者在各种心血管事件、卒中和外周血管疾病方面有明显获益,但是并不包括主要冠脉疾病事件。


Shepherd 等 评 估 3107 例65 岁有冠脉疾病临床表现的慢性肾脏病患者,强化调脂(阿托伐他汀 80 mg)或小剂量阿托 伐 他 汀(10 mg) 治 疗 的 5年心血管病风险。结果发现,强化调脂组主要心血管事件相对风险降低 32%,绝对风险降低 4%。


终末期肾病他汀干预或可改善透析治疗预后


研究显示,他汀治疗在调脂同时可减少血液透析患者心血管事件。但也有学者提出,在患者需透析时使用他汀类药物似乎太迟,因为动脉粥样硬化损伤已进展到严重程度。


德国4D研究纳入 1255例糖尿病血液透析患者,年龄18~80 岁,平均病程18年。29% 患者有心肌梗死、冠脉旁路移植术、冠脉成形术等病史,35% 患者有慢性心衰,18% 患者有卒中或短暂性脑缺血发作病史,44% 患者有外周血管疾病史。


患者随机接受阿托伐他汀(20 mg)或安慰剂,但空腹LDL-C<2.1mmol/L 或>4.9 mmol/L 者被排除。平均随访4年,虽然他汀治疗组LDL-C水平较低,但是心血管死亡、致死/非致死性卒中、非致死性心肌梗死的累计发生率并无显著降低。


虽然如此,研究仍显示预设的次要终点,即所有复合心脏事件的相对风险降低 18%。应强调的是,他汀治疗组比对照组的致死性卒中发生率更高。


AURORA 研 究 是 一 项评估瑞舒伐他汀对规律血液透 析 患 者 生 存 情 况 和 心 血管 事 件 影 响 的 研 究, 纳 入2773 例血液透析患者,年龄50~80 岁,随机接受瑞舒伐他汀 10 mg 或安慰剂。26.3%患者被诊断为糖尿病,39.8%患者有心血管病史,12.2% 患者有外周血管疾病。


结果显示,平均随访 3.2 年,尽管瑞舒伐他汀治疗组 LDL-C 平均降 低 43% 且 HDL-C 上 升,但并未降低患者心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的发生率。在 1164 例死亡者中,648 例患者死于心血管原因,但猝死患者的例数没有记录在案。


对该研究结果的一个解释是透析患者的心血管死亡原因主要是猝死和难治性心衰,而他汀类药物对这两者收效不大。因而对于血液透析患者的随机研究,在设计研究时就应把心脏功能纳入考虑之列,才能真实评价他汀类药物临床治疗效果。


Chan 等纳入数据库中有2 型糖尿病且应用他汀类药物的透析患者 5144 例和未应用他汀的 5144 例患者。结果显示,他汀治疗组主要复合终点事件减少更显著。进一步分析显示,调脂治疗与心血管死亡事件和所有复合心脏事件减少相关。


Navaneethan 等评估他汀类药物对腹膜透析和血液透析患者效果,尽管两组不存在全因死亡和心血管死亡发生率的差别,但他汀治疗组非致死性心血管事件发生率降低 14%。


2009 年,Kanbay 等发表了一篇回顾性文章,纳入关于肌酐升高、终末期肾病和肾移植患者的不同研究。结果表明,他汀类药物对早期慢性肾脏病有益,但对终末期肾病和肾移植患者并无获益证据。


肾移植他汀治疗可减少不良心血管事件


脂代谢异常,特别是LDL-C水平上升是肾移植患者的常见血液生化紊乱,这是由于肾功能衰竭和免疫抑制剂应用双重因素作用的结果。而心血管病是肾移植患者死亡和移植肾失功的主要原因。


Holdaas 等的研究纳入 2101例 30~75 岁肾移植患者,比较氟伐他汀和安慰剂的作用。所有患者均应用环孢素,81% 患者使用糖皮质激素,导致患者出现肾功能衰竭的主要病因是肾小球肾炎和多囊肾。


随访 6年发现,两组主要临床终点,包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、冠脉血运重建等无显著性差异,他汀降低次要终点发生率。该研究对 92% 的患者延长随访,结果发现,氟伐他汀可将主要不良心血管事件风险降低 21%,心血管死亡或非致死性心肌梗死风险降低29%。以上提示,他汀治疗可降低肾移植患者心血管事件风险。


近期,Soveri 等进行了一项回顾性研究,纳入 1706 例糖尿病行肾移植患者,这些患者来自 ALERT 研究。随访 8年发现,他汀类药物治疗使伴有代谢综合征患者的主要不良心血管事件风险降低 53%,但对于无代谢综合征患者未见显著疗效。


Navaneethan 等比较了他汀类药物和安慰剂对肾移植患者的应用效果。结果表明,全因死亡和心血管死亡不受有否他汀治疗影响,但应用他汀患者较安慰剂组患者有更低的非致死性心血管事件发生率;在肾移植后立即应用他汀类药物并不能显著减少急性异体移植排斥反应发生率。


结语


许多国际指南,包括最新欧洲临床指南、英国肾脏协会指南、澳大利亚指南等,均推荐慢性肾脏病患者在透析前使用他汀类药物;但是不同阶段慢性肾脏病患者存在的各种并发症可能掩盖了他汀类药物的心血管系统获益。对于有或无冠脉疾病的慢性肾脏病患者,常规应用 GFR 公式计算以评估肾功能水平可能是有效的筛选工具,可分辨出需行强化调脂治疗的高危患者。


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