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中国新生儿乙型肝炎疫苗普及接种的经济学评价

1 引言

中国是乙型病毒性肝炎(乙肝)高流行地区,约9.8%的人群呈慢性乙肝病毒(Hepatitis B Virus,HBV)感染状态[即HBV 表面抗原(Surface Antigen,HBsAg)阳性≥ 6 个月]。中国约有1.2 亿HBsAg 携带者,占全世界HBV 感染者的1/3[1]。HBV 传播是导致中国人群发病率及死亡率上升的首要原因,每年HBV 相关性死亡约30 万例,其中包括18 万例肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma,HCC)性死亡[1]。在中国,围生期传播是HBV 的主要传播方式,并非所有HBV 感染都转为慢性,但婴儿期或儿童早期的感染更易转为慢性,因此新生儿接种乙肝疫苗(Hepatitis B Vaccine,HepB)是预防和控制HBV 感染的最佳措施[2]。中国于2002 年将新生儿HepB预防接种纳入国家扩大免疫规划(Expanded Programme onImmunization,EPI),由政府承担HepB 接种相关费用,但直至2005 年5 月,家长仍需支付约1.1 美元/ 剂的接种费[3]。首剂HepB(HepB1) 及时接种是指新生儿出生后24 小时内进行HepB 接种,是乙肝高流行地区阻断围生期HBV 传播的关键措施。中国卫生部及世界卫生组织(WorldHealth Organization,WHO)均对中国HepB1 及时接种覆盖率低的状况表示担忧[2]。HepB1 和随后接种的第2 剂、第3 剂构成HepB 基础免疫程序(HepB3)。中国西部农村地区和东部城市地区在HepB1 及时接种和HepB3 全程接种覆盖率上存在明显差异。中国疾病预防控制中心(The ChinaCenter for Disease Control and Prevention,CDC)有资料显示,2002~2005 年,中国农村地区HepB1 覆盖率< 60%,而城市
地区则≥ 80%[4]。
不同HBV 流行水平的许多国家都开展了新生儿HepB接种的成本- 效益分析(Cost-Effectiveness Analysis,CEA)。有文献综述[5] 指出,该接种项目仅在乙肝中高流行水平的国家和地区才具成本效益,如中国台湾地区[6]、印度[7]和冈比亚[8]。此前有5 项研究已对中国新生儿HepB 普及接种项目进行了评价,每项研究均得到较低的成本- 效益比(Cost-Effectiveness Ratio,CER)或> 1 的收益- 成本比(Benefit-Cost Ratio,BCR),因此均推荐实施新生儿HepB 预防接种策略[9-13]。然而,这些研究或缺失某些成本,或者在模拟方法、模型结构上存在差距,或者评价的观点过于局限,因此均不够全面,而且未对干预措施的长期效果及治疗成本减少所节约的费用进行评估。本研究是从卫生保健支付者及社会观点出发,以获得质量调整生命年(QualityAdjusted Life Years,QALYs)和生命年增加的长期收益作为评价指标,评估目前开展的新生儿HepB 接种项目是否仍然能够节省成本并获得更多收益,以期为卫生决策者提供参考。                                                                                                                                                                               2 方法
 

2 方法
2.1 模型队列和接种策略
本研究模拟的研究对象为2002 年出生的1000 万新生儿,最长生存期设为100 年,将新生儿HepB 普及接种策略与不接种策略的临床结局和经济结局进行比较[14]。根据母亲感染情况将目标人群再分为3 组:母亲HBsAg+、HBV e 抗原(Antigen,HBeAg)+ 组, 母亲HBsAg+、HBeAg− 组和母亲HBsAg−、HBeAg− 组。各组母亲向新生儿传播HBV 的可能性不同。我们假设新生儿接种HepB 是免费的,且在出生后第0、1、6 个月时使用5 微克(μg)/ 剂的重组HepB(酿酒酵母)进行接种时与母亲的HBV 感染状况无关。对于未及时接种HepB1,即接种HepB1 的时间为出生后≥ 24 小时的新生儿,仍然可以接受剩余两剂的HepB 基础免疫,这种时间延后的全程HepB接种仍可对较迟的HBV感染产生95%的保护作用,但不能预防围生期HBV 感染[2]。由于缺乏HepB1 及时接种儿童和未及时接种儿童的全程接种覆盖率资料,因此我们假设两组儿童具有相同的HepB3覆盖率。 
2.2 疾病发展
通过构建决策树(图1),我们对不同接种策略下围生期传播和出生后6 个月内的HBV 感染情况进行了模拟。对于6 月龄以后的疾病进程,我们使用1 年周期的马尔科夫队列模型进行模拟(图2)。易感者暴露HBV 后会发生急性症状或无症状感染[15],急性感染后发生的爆发性肝炎可迅速发展成为肝衰竭,具有较高的死亡率。“携带者”指HBV感染后无症状且无明显肝脏炎症,即血中丙氨酸氨基转移酶(Alanine Aminotransferase,ALT)处于正常水平。慢性活动性乙肝定义为伴有ALT 持续升高≥ 6 个月的肝脏炎症。马尔科夫模型中包含7 种情况,分别是接种、携带、慢性活动性肝炎(Chronic Active Hepatitis,CAH)、肝硬化、失代偿性肝硬化、HCC 和肝脏移植。
2.3 重要参数
期望寿命从2008 年中国人群寿命表中获得[16]。根据来自中国或其他亚洲人群的相关文献[15] 对HBV 感染过程中一种健康状态向另一种健康状态转换的可能性进行估计(表1)
某些参数随年龄变化而变化,例如急性症状或爆发性肝炎的发生率、爆发性肝炎的死亡率和急性感染后成为携带者的可能性,因此对这些参数使用了年龄别资料。
疫苗覆盖率根据一项全国调查资料进行估计,该调查报告显示2002 年出生的婴儿HepB3 覆盖率为84.3%,HepB1 及时接种率为66.1%[4]。在敏感性分析中, 假设HepB1 及时接种率在30%~90% 波动,HepB3 覆盖率处于50%~90%。
2002 年,Wang 等[17] 在上海市开展了一项HepB 接种效果的随机对照试验(Randomised Controlled Trial,RCT)研究,该研究在不同HBV 感染状况的女性人群中进行,并使用新生儿HBV 感染状况作为结果指标。该研究结果与一项纳入全球29 项RCTs 研究的荟萃分析结果相似,这项荟萃分析也考虑了母亲HBV 感染状况的影响[18]。为此,本次分析使用了Wang 等研究中单阳性和HBsAg、HBeAg 双阳性母亲的新生儿HepB 接种效果资料。
急性HBV 感染年发病率根据传染病报告资料进行估计。
因急性感染中仅有10%~40% 出现症状[21],中国2003 年报告乙肝发病率为53.3/10 万[1],据此估计急性感染发生率约为500/10 万。我们在基本案例分析中使用500/10 万,但在敏感性分析中使用了一个较宽的变化范围(100/10 万~1000/10 万)。


2.4 成本
从社会观点出发,成本计算中包含了疫苗接种成本和疾病减少所节省的成本,其中包括治疗成本(主要通过社会医疗保险的形式由政府承担)、非医疗成本(例如健康保健的交通成本)和生产力损失。从卫生保健支付者观点出发,成本计算中仅包含疫苗接种成本和直接医疗节省的成本。模型中各个健康状态的相关成本主要根据2009 年中国乙肝经济负担研究结果[22] 和其他研究资料进行估计[23-24]。关于2002 年中国3 423 654 名新生儿接种的总成本,全球疫苗免疫联盟(The Global Alliance for Vaccines and Immunization,GAVI)和中国政府的估计值分别为4 179 843 美元和4 350 000美元[7]。据此估计每名儿童的接种成本约为3.6 美元(相当于人民币29.78 元)。所有预防接种和健康保健成本均根据2002 年调整值(表2)转换为人民币,各种健康结局成本按照3% 的年贴现率估计。

2.5 结局指标
我们对开展和不开展接种两种情况下的新发感染数、HCC 发病数、疾病死亡数、生命年和QALYs 获得进行了比较。
计算QALYs 时,慢性HBV 感染各个阶段的效用得分来自中国香港特别行政区的一项研究[25],该研究使用SF-6D 量表对效用得分进行测量。由于中国香港特别行政区普通人群的效用得分(0.808)[26] 与使用SF-6D 量表中英国计算公式估计所得的中国大陆人群的效用得分(0.81)相似[27],因此我们假设中国香港特别行政区的慢性肝炎效用得分适用于于大陆人群。由于中国香港特别行政区研究仅报告了慢性感染、肝硬化、失代偿性肝硬化和HCC 的效用得分,因此我们使用普通人群效用得分作为无症状急性感染和携带状态的效用得分,以及使用CAH 的效用得分作为肝移植后效用得分的估计值。
2.6 参数不确定性
通过逐个改变表1 所示的参数取值,我们进行了单向敏感性分析。另外,我们还使用第2 级蒙特卡洛模拟(1000 次)的方法进行概率敏感性分析。假设成本和效用得分服从伽玛分布,各种疾病状态的转换可能性服从贝塔分布。根据WHO 标准[28],如每获得1 个QALY 的成本低于年度人均国内生产总值(Gross Domestic Product,GDP),则认为该干预措施具有成本- 效益。2002 年中国人均GDP为1136 美元( 人民币9398 元)[29]。使用TreeAge ProSuite2009 软件(TreeAge 软件公司)进行模型建立、分析和生成数据。
3 结果
在这个包含1000 万婴儿的研究队列中,与不开展疫苗接种策略相比,婴儿HepB 普及接种项目将预防2 438 854 例新发HBV 感染、79 966 例慢性HBV 感染、37 553 例HCC 和130 796 例HBV 相关死亡的发生(表3),并将获得743 000 个生命年和620 000 个QALYs ;另外,根据社会观点和卫生保健支付者观点还将分别节省14.29 亿美元或10.59 亿美元的成本。无论从哪种观点出发,医疗成本的预期节省都远高于预防接种的成本。
对CEA 影响最大的因素为贴现率、孕妇人群HBsAg 携带率、HBsAg 携带状态到CAH 的转换率和HepB3 覆盖率。但对于0%~10% 的任何贴现率,“不接种”策略总是比接种策略有更低的效益和更高的成本。尽管孕妇HBsAg 携带率对于预期收益的影响高于其他参数,但即使假设HBsAg携带率仅为1%,预防接种仍具有成本- 效益,这一假设HBsAg 携带率与2006 年蒙古普通人群的血清HBsAg 阳性率相近[30]。
即使假设HepB3 覆盖率仅为60%、HBsAg 携带状态到CAH 的转换率仅为0.31% 时,预防接种仍具有节省成本功能并获得较高的成本- 效益。当假设1 个QALY 的价值为≥人民币9398 元(1136 美元)时,成本- 效益平面图上所有(100%)的边际成本- 效益比(两种策略的成本差异除以两种策略的健康效益差异)都集中在东南1/4 的位置(图3)。
这说明无论是从社会观点还是从卫生保健支付者观点出发,如果愿意支付≥ 9398 人民币元以获得1 个QALY,那么即使将各种参数的不确定性考虑在内,开展接种策略比不开展接种总是能产生更高的效益并更节省成本。

4 讨论
无论是从卫生保健支付者观点还是从社会观点出发,中国婴儿普及HepB 接种项目都会挽救大量的QALYs 和节省大量成本,其所能减少的疾病治疗成本远远超过预防接种成本。本次模型分析显示,预防接种可减少76% 的新发HBV 感染。这一婴儿常规接种项目已经在中国开展,因此对于每个接种队列在整个生命期间,都将获得约743 000 个生命年和620 000 个QALYs,并节省> 10 亿美元(2002 年价格)的成本。
在乙肝呈中等流行水平的印度开展的一项模型研究中,使用了与本次分析相似的孕妇HBsAg 阳性率(4%)和接种覆盖率(75%),但该研究未包括出生HepB1 及时接种的影响,这项研究估计预防接种获得的生命年为0.173/ 人,QALYs种策略的健康效益差异)都集中在东南1/4 的位置(图3)。
这说明无论是从社会观点还是从卫生保健支付者观点出发,如果愿意支付≥ 9398 人民币元以获得1 个QALY,那么即使将各种参数的不确定性考虑在内,开展接种策略比不开展接种总是能产生更高的效益并更节省成本。为0.213/ 人[7]。这些结果与我们研究的结果相似(0.188 个生命年和0.165 个QALYs)。另外仅有的一项在高流行国家开展的而且包括出生HepB1 及时接种的研究在冈比亚[8],但该研究使用了失能调整生命年(Disability-adjusted LifeYears,DALYs)作为结果指标,因此不能与我们的结果进行直接比较,该研究结论也是预防接种具有较高的成本- 效益。来自中国18 个乙肝主动监测哨点县的资料显示,2006年的乙肝发病率为23.37/10 万[31],这与急性显症感染的估计结果(23.86/10 万)相似。模型中使用的乙肝相关死亡率为1695/10 万,与中国海门市1992 年队列的粗死亡率相近(1204/10 万)[32]。模型中的平均期望寿命为73.3 岁,与2008 年中国全国统计资料的平均期望寿命(73.8 岁)相似[16]。
出生接种HepB1 的及时性非常重要,它对阻断围生期HBV 传播发挥着关键作用,而围生期传播正是中国HBV 主要传播方式。一项加拿大研究发现,在HBsAg 阳性母亲的婴儿中,出生7 天后接种HepB1 的孩子感染HBV 危险性是出生后1~3 天接种HepB1 孩子的8.6 倍[33]。中国HepB1 覆盖率东部地区与西部地区差别很大[3],但疫苗成本- 效益分析中很少考虑这一因素。
本研究存在若干局限性。我们使用了静态模型而不是动态模型对HBV 感染进程进行模拟,模拟HBV 传播[5] 并考虑群体免疫力效应(免疫人群的增加导致传播的减少),动态模型可能更为真实可行。对于开放队列中性传播和水平传播的模拟,动态模型更是尤为重要的。尽管可能会低估HepB 预防接种的影响,但对于HBV 高携带率、HBV 标志物(HBsAg+、抗-HBs−、抗-HBc+)高流行率的中国,本研究中的静态模型可能已经足以反映作为主要传播途径的围生期感染情况。
我们在模型中假设HepB1 及时接种和未及时接种的儿童完成全程接种的可能性相同,但即使改变这一假设对成本- 效益分析也无实质影响。对于效用得分资料,全部使用来自中国大陆的资料可能比使用中国香港特别行政区的数据更加合适,但对于慢性肝脏疾病来说这些资料还需要在未来研究中进一步收集。据我们所知,本研究是首次使用来自中国人群的效用得分资料进行的CEA 研究。效用得分中的某些假设可能会低估疾病对生命质量的影响。例如,移植接受者中使用了CAH 的效用得分,急性感染和HBsAg 携带者中使用了普通人群的效用得分。尽管在中国肝脏移植的可能性很小,但将该状态纳入模型中仍有一定价值,而且这一做法也逐渐被其他中国模型研究所采纳[23]。患者成本估计主要来自一项在北京和广州开展的研究[22],因此缺乏全国代表性,尤其是该研究排除了乡村地区和欠发达城市。
另外,我们使用1000 万新生儿的队列代表当年活产婴儿数(10 591 949)[14],由于低于实际出生数,因此实际减少的感染数和节省的成本可能会更高。
尽管在中国台湾地区筛查及被动- 主动婴儿HepB 接种策略具有节省成本功能[6],但是它的成本效益仍低于中国CEA 研究[9,12] 中的单纯疫苗接种项目,因为它只有仅考虑接种成本时才有最低的成本- 效益比。但如果这些研究将实施干预措施而节省的患者成本考虑在内,估计结果可能会不同,因为尽管政府需要消耗更多的资源,但是更多更有效的干预措施可能会预防更多的感染。另外,与中国当前的项目相比,1~19 岁儿童的疫苗补种也具有节省成本的功能[34],但该研究中健康参数来自非中国人群,而且使用的国内外的成本资料相对较老(2002 年)。在未来研究中,我们的模型可用于这些项目的评估。
综上所述,中国目前开展的新生儿HepB 接种项目可能已经有效预防了大量的HBV 新发感染及其长期后遗症。该项目也挽救了大量生命年、提高了生命质量并降低了保健成本。这些结果说明,中国卫生决策者应继续加大中央及地方财政在疫苗预防接种上的投资,GAVI 也应继续对中国的项目进行资助。同时本研究也强调了确保高危新生儿疫苗覆盖率最大化的重要性,其中也包括流动人口新生儿覆盖率。


参考文献:


Economic evaluation of universal newborn hepatitis B vaccination in China.

【译】新生儿乙型肝炎疫苗接种的中国经济评价。

PMID: [PubMed - in process] 引用
FULLJOURNALNAME:Vaccine
PUBDATE:2013 Apr 3;31(14):1864-9.
PUBTYPE:Journal Article
AUTHORS:Lu SQ,McGhee SM,Xie X,Cheng J,Fielding R

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