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补体系统与系统性红斑狼疮相关性研究进展

文章作者:李娟 张卓莉


补体是一组具有酶促反应活性的血清糖蛋白,在机体的免疫系统中担负抗感染和免疫调节作用,并参与免疫病理反应。补体在激活过程中产生的C3b、C4b和iC3b可与细菌、免疫复合物(IC)及细胞碎片等其他颗粒物质结合,再通过与血细胞、组织巨噬细胞和抗原提呈细胞表面的补体受体结合,促进吞噬细胞的吞噬作用。


系统性红斑狼疮(SLE)是一种临床表现多样、发病机制复杂、可累及全身多系统器官的自身免疫病,其特征是产生多种自身抗体及免疫复合物沉积。补体系统在SLE的发病机制中有重要作用。


虽然补体是一个炎症反应介质,会导致组织损伤,但补体数量减少或功能障碍又易导致SLE的发生。补体在SLE发病中的作用复杂。本研究综述与SLE发生发展有关的补体级联反应成分及补体调节蛋白。


1 补体级联反应成分与sLE


现在已明确补体Cl、C4和C2遗传性缺陷会导致机体易患SLE。补体活化经典途径的Clq缺陷较少见,为常染色体隐性遗传。Clq缺陷者临床表现为SLE样综合征,如发热、红斑、关节炎及肾小球肾炎。


Clq缺陷患者多因反复细菌、病毒感染或肾功能衰竭而于幼年期死亡。C1qA基因的多态性与皮肤型SLE患者的低血浆Clq水平相关,与补体总溶血活性(CH50)相关。但最新欧洲人群中Clq蛋白基因编码位点的多态性与SLE风险之间没有明显的因果关系。


无Clq基因缺陷的SLE患者可有Clq数量或功能的下降。C1q抗体的产生会影响SLE患者Clq的功能,可作为预测狼疮肾炎活动的一个指标。抗Clq抗体在中国狼疮肾炎患者中也较普遍,且与弥漫增殖性损害相关,其中IgG2型抗体可能具有一定的预测组织病理类型的意义,IgG3型抗体可能是一个特异的监测疾病活动性生物标志。


研究提示抗Clq抗体比抗双链DNA(dsDNA)抗体和其他测定可更好地评价肾脏活动性。也有相反研究指出单独测量Clq抗体不是预测SLE患者肾脏受累的指标,需将其与抗dsDNA抗体联合,Clq抗体滴度与SLE疾病活动指数(SLEDAI)评分不相关。


SLE患者外周血中巨噬细胞功能障碍与SLE发病中补体成分Clq,C4及C3水平下降有关。补体是1临床常用的诊断及监测SLE的指标。很早就有研究发现补体水平的降低不总是与SLE的活动性相关,但补体的下降与SLE累及肾脏及血液系统相关。


研究显示在狼疮肾炎复发时,大约2/3的患者血清C3、C4水平降低,有1,3的患者没有明显下降,有的反而上升。血清C4水平的下降可预示2个月后的狼疮肾炎复发,而血清C3的下降则预示狼疮肾炎已经复发。


研究人员推测C4的活化对肾脏疾病复发至关重要。而C3的活化参与实际组织损伤,这些作用受补体活化和调节的基因变异性的影响。补体C4在SLE发病机制中的作用,研究较多的是小鼠C4缺陷模型。C4缺陷小鼠内源性凋亡DNA和干扰素-α增加。C4nuU lpr小鼠表现为明显的狼疮样疾病。


个体间补体成分C4基因拷贝数变异(CNV)及其与基因大小(长和短)多态性的相关性和蛋白同种型(C4A和C4B)均有可能导致机体对自身免疫病的易感性不同。有研究发现长C4基因与C4A强相关,短C4基因与C4B相关。


SLE易感危险性的增加与总C4的两个拷贝数相关。C4A 0拷贝和1个拷贝是SLE的危险因素,≥3个拷贝则具有保护性。在中国汉族SLE患者中,同样发现了C4基因CNV低拷贝是SLE的一个危险因素,而高C4拷贝是对抗疾病的一个保护因素。


C4d是C4活化后的一个裂解产物,早在1988年Senaldi等就研究发现血清C4d水平在SLE患者中升高,并与疾病的活动度线性相关,C3d水平也升高,但与疾病活动度不相关。


近十多年来研究表明C4d是移植排斥反应中抗体介导损伤的一个标志物,C4d染色已常规应用在诊断性评价肾脏移植排斥反应。有研究显示SLE及抗磷脂综合征患者发生流产也是由于抗体介导的排斥作用,且在大多数SLE患者及抗磷脂综合征患者胎盘中可观察到C4d弥漫性染色旧。近年来发现血清C4d作为SLE的生物标志物具有较大的潜力。


Manzi等在2004年首次发现了SLE患者外周血中与红细胞结合的C4d(E-C4d)水平明显高于其他结缔组织病患者,SLE患者比有其他非SLE结缔组织病的患者及健康人群的基线E-C3d和E-C4d水平显著增高;E-C4d与SLE活动度评分(SLAM及SELENA.SLEDAI)显著相关。


SLE患者中与网织红细胞结合的C4d(R-C4d)水平的高低与疾病活动度评分(SELENA.SLEDAI、SLAM)相关。在血小板上也检测到了C4d,与血小板结合的C4d(P-C4d)对诊断SEE的特异性达98%。


SLE患者外周血T、B细胞上也结合有C3d、C4d(T-C3d、BC4d、B-C3d、B-C4d),且比非SLE结缔组织病患者中的水平明显增高。T-C4d和B-C4d水平较TC3d和B-C3d增高的幅度显著,在鉴别SLE与非SLE结缔组织病方面,T-C4/B-C4d的敏感性分别是56%和60%,特异性分别是80%和82%。在单次检测中,T-C4/B—C4d比抗dsDNA-425•抗体、血浆C3或C4对SLE的诊断具有更高的敏感性。


2 补体调节蛋白与SLE


补体调节蛋自包括补体受体1(CRl)、补体受体2(CR2)、促衰变因子(DAF)和补体因子H(CFI-I)等。CRl是一个广泛研究的补体调节蛋白,是表达于红细胞、白细胞及足细胞上的膜受体,配体是C3b和C4b,在清除被覆有C3b和C4b的免疫复合物及病原中起重要作用。


它还可以通过阻止经典及旁路途径的转化酶的形成而调节补体级联活化反应。活动及非活动性SLE患者红细胞CRl的表达均墩健康对照组明显降低。


还有研究显示SLE患者白细胞CRl合成减少,白细胞表面CRl(L-CRI)表达下降,CRl蛋白水平的下降与其转录减少显著正相关,并且SLE患者白细胞表面CRl蛋白水解作用增加,CRl转录水平与循环IC负相关固。后续研究发现L-CRl与SLEDAI评分呈负相关。


没有进入缓解期的SEE患者,L-CRl蛋白和转录水平均持续较低。因为L-CRl蛋白水平受蛋白水解作用和白细胞的合成作用的影响,L-CRl转录水平在SLE患者随访过程中是一个较好的观察疾病的指标。


SLE患者中性粒细胞结合的CRl(N-CRl)转录水平也明显下降,干扰素-γ和IC对SLE N-CRl转录水平分别是正调节和负调节,IL-4可抑制γ-干扰素的这一作用,但发现仅在健康者群有效。


CR2(CD21)是表达与B细胞表面的糖蛋白,在对外源性抗原及对SLE核抗原的自身免疫发展中起中心作用。CR2在维持对自身抗原如ssDNA,dsDNA,染色体和组蛋白的耐受及实验性SLE的发展中起重要的作用。


SLE患者CR2的表达显著下降闭。对来自1416例SLE患者包括258个高加索族及142个中国SLE家庭的研究发现CR2单体型3个单核甘酸多态性(rs3813946,rsl048971,rsl7615)与SLE易感性相关,疾病的危险会增加1.54倍。


rs3813946位于CR2基因的5’非转录区,可改变转录活性,CR2这一潜在的作用可能有助于狼疮的发展。CFH通过阻断C3转化酶的形成和加速其衰变而抑制补体的活化,并且是介导C3b降解的I因子的共同作用因子。


动物试验中CFH缺陷的MRL-lpr小鼠表现出显著的蛋白尿及高水平尿素氮,组织学上可进展为重型弥漫性狼疮肾炎。人CFH可调节C1q介导的吞噬凋亡细胞的作用圆,除了Clq识别凋亡细胞,补体调节蛋白FH也可识别凋亡细胞。


DAF(CD55)具有促C3转化酶衰变的作用。SLE患者可能具有获得性这种蛋白的缺陷,且这种缺陷与继发自身免疫性溶血性贫血及淋巴细胞减少症有关。


综上所述,补体成分、补体活化产物及补体调节蛋白的基因及蛋白水平的变异均可能与SLE的发病有关,有些可有望成为SLE的诊断、预测转归的生物标志。目前对SLE尚无特异性治疗,未来有望出现针对疾病靶位点的特异性补体治疗,同时又不损害患者的免疫防御系统。


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