近期发表在《英国癌症杂志》上的一项研究探讨了伊立替康单药治疗的结直肠癌患者肿瘤组织和血浆游离DNA中发现的KRAS 和 BRAF突变的临床意义。文献阅读：Br J Cancer 2013 Nov 21.

 

研究方法

 

211位二线应用伊立替康（350mg/m2,每周3次）治疗的患者参与了研究，并被分配到两个独立的队列中。血液经过乙二胺四乙酸预处理后制得了血浆。应用定量聚合酶链反应观察肿瘤组织和血浆中的突变。

 

 

研究结果

 

肿瘤组织的突变状态与每个队列的疗效无关，而血浆中检测到突变的患者都对治疗没有反应。血浆KRAS野生型患者的缓解率和疾病控制率分别为19 %和 66%，而血浆KRAS突变的患者的缓解率和疾病控制率分别为0和37%(P=0.04 和0.01)。肿瘤组织KRAS突变状态与无进展生存期无关，但是与总生存期有关。血浆BRAF 和KRAS突变状态对无进展生存期和总生存期都有很大影响。血浆KRAS野生型患者总生存期的中位数为13个月，而血浆KRAS突变型患者总生存期的中位数为7.8个月(HR=2.26, P<0.0001)。血浆KRAS野生型患者无进展生存期的中位数为4.6个月，而血浆KRAS突变型患者无进展生存期的中位数为2. 7个月(HR=1.69, P=0.01)。多变量分析确认了血浆KRAS突变状态具有独立的预后价值，而肿瘤组织KRAS突变状态没有这种作用。

 

 

结论

 

肿瘤组织KRAS突变状态的临床影响很小，而血浆KRAS突变状态似乎可以提供非常重要的预后信息。 

 

 

讨论

 

KRAS是结直肠癌中最常见的突变基因，被认为是癌变的早期事件(Andreyev et al,2001)。KRAS和BRAF突变的激活可以导致EGFR下游的信号传递，以此方式在转移性结直肠癌中传递，可以使肿瘤生长、进展并损害EGFR抑制剂的应答作用。结直肠癌中这些下游突变对预后的预测作用的研究已经进行了几十年，但是结果并不一致。最近，由于前瞻性的临床数据的收集和大样本的突变状态数据的获得，该研究又吸引了大家的注意力。

 

尽管绝大多数的研究表明KRAS突变的结直肠癌患者的预后较差，但是很多研究未能证实这些突变与预后之间的关联性。Yokota (2012) 和Phipps等 (2013)最近在讨论中如是说。一些不诚实的研究显示KRAS突变状态对预后有明确的影响(Andreyev et al,2001)。但是，PETCAC-3, EORTC 40993 和SAKK 60-00试验的数据未能证实其对预后的影响(Roth et al, 2010)。最近的一个主要在斯堪的纳维亚人中进行的两个队列研究的回顾性分析也显示了不一致的结果，第一个研究显示，BRAF是唯一的预后因素，而第二个研究显示，KRAS也对预后有很大的影响(Eklo¨f et al, 2013)。

 

两个研究的矛盾主要是由患者的选择、样本量大小、试验方法和缺少其他预后标志物对照（BRAF, MSI 和PTEN的表达）引起的。此外，最近在华盛顿西部1989位结直肠癌患者中进行的一项人群研究显示，其与疾病相关存活率有关，但是不包括远处转移的患者（Phipps et al, 2013)。

 

因此，该研究提示，疾病的分期不同，KRAS突变的作用也不同。然而，KRAS突变作为其他相似的一线联合治疗方案的预后标志物的作用就更不明确了。两个大样本的III期试验未能证实在奥沙利铂一线联合治疗方案中增加西妥昔单抗会提高无进展生存期或总生存期(Maughan et al, 2011; Tveit et al,2012)。

 

有趣的是，这些试验似乎提示EGFR抑制剂对治疗KRAS突变的患者甚至有不利的作用。然而，这种潜在的负面作用的具体原因尚未透露。PRIME随机试验也发现了相似的结果，该试验是评估在奥沙利铂一线治疗方案中增加帕尼单抗后的疗效(Douillard et al, 2010)。

 

最近的一项评估显示，KRAS突变对奥沙利铂一线和二线治疗方案的疗效也有预测作用，与KRAS野生型的患者相比，KRAS突变的患者的缓解率更高，无进展生存期更长（主要是指一线治疗）(Basso et al, 2013)。然而，该研究的样本量非常小，结果需要再次验证。

 

目前的研究主要在两方面对我们的知识进行了补充：第一，其评估了KRAS和BRAF对二线伊立替康单药治疗的预测作用和预后价值；第二，其评估了血浆标本检测突变的价值。肿瘤组织中的突变状态的作用首次在一个试验队列研究中提出，并在一个前瞻性的收集研究中得到验证。结果显示，在肿瘤组织中检测出的KRAS突变对疾病缓解情况没有预测作用，我们不能证实肿瘤组织中KRAS突变的预后价值。相反，我们发现血浆中KRAS突变具有非常强的独立预后价值。此外，血浆可以检测出KRAS突变的患者治疗后缓解的发生率极低。这与伊立替康+EGFR抗体联合三线治疗的数据一致。KRAS突变的患者均未发生客观缓解，结果在统计学上存在明显差异。两个队列中BRAF的频率都很低，置信区间范围很大，这表明结果应该谨慎解读。

 

然而数据提示，BRAF突变的患者的预后较差需要进一步研究验证(Ogino et al, 2012)。该研究出现了新的证据，这至少能够部分解释KRAS突变的临床价值前后研究的不一致和矛盾之处。瘤内以及肿瘤和转移灶之间都存在异质性，并且具有临床意义。另一个问题是不同时间的异质性。克隆选择（尤其是治疗引起的）可以导致突变型和野生型细胞比例的定量差异。这方面以前从未被提及。总体看来，可以假定肿瘤组织不是相关的原始材料，血液样本所代表的液体组织活检才是真正的选择。

 

研究局限性

 

该研究存在明显的局限性，要知道该研究的样本量小，设计非随机进行。任何血浆中发现的突变的预后价值的结论都需要认真对待。然而，这一研究表明，疾病的分子特点的及时描述是非常重要的，血浆KRAS突变状态对伊立替康单药治疗转移性结直肠癌有重要的预测和预后价值，然而肿瘤组织中KRAS突变状态似乎没有这样的价值。这些新发现都是假设产生的，需要随机对照试验的验证。

参考文献：

KRAS-mutated plasma DNA as predictor of outcome from irinotecan monotherapy in metastatic colorectal cancer.

【译】KRAS突变的血浆DNA作为从伊立替康单药治疗转移性结直肠癌的预后指标。

PMID： [PubMed - in process] 引用
FULLJOURNALNAME：British journal of cancer
PUBDATE：2013 Dec 10;109(12):3067-72.
PUBTYPE：Journal Article
AUTHORS：Spindler KG,Appelt AL,Pallisgaard N,Andersen RF,Jakobsen A