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恶性淋巴瘤靶向药物研发的新进展

文章作者:马军


恶性淋巴瘤是血液淋巴系统的恶性肿瘤,年发病率正在以10%~20%的速度递增,已成为最常见的恶性肿瘤之一。近10 年来,由于大量靶向药物的问世,国际临床多中心研究已成为热点。


利妥昔单抗作为抗CD20抗体在B细胞淋巴瘤的治疗上取得了划时代的进步,奠定了免疫化疗的基础,但对难治复发淋巴瘤和T 细胞淋巴瘤的疗效不甚理想。


近年来通过对淋巴瘤发病机制的研究,一些新的靶向药物(抗B、T 细胞淋巴瘤单克隆抗体、基因重组融合蛋白、低分子化合物mTOR抑制剂、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂等)已在全球进行了多项多中心国际临床试验。


从1994 年欧美国家首次进行利妥昔单抗全球多中心临床研究以来已经有了近200项国际多中心研究,其中20 项定为循证医学的一级证据,开创了B细胞淋巴瘤治疗的新纪元。我们简要介绍恶性淋巴瘤新的靶向药物开发和国际多中心临床研究概况如下。


一、单克隆抗体


1. 抗B 细胞淋巴瘤单克隆抗体:


① Inotuzumabozogamicin(IO,CMC-544):IO 是与卡奇霉素(calicheamicin)共轭的CD22抗体。美国和日本于2010 年均发表了IO 单药治疗难治复发CD22 阳性B-NHL的Ⅰ期临床试验结果。


美国报道的临床试验入组79 例患者,共有10 个有淋巴瘤专科的地区中心参加,采用双盲随机入组,其中弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和滤泡性淋巴瘤(FL)各占44%,套细胞淋巴瘤(MCL)占8%,最大耐受剂量(MTD)为1.8 mg/m2,总有效率为39%。


MTD患者的不良反应包括无力(67%)、中性粒细胞减少(51%)、血小板减少(90%)、消化道症状(51%)、肝功能异常(41%)、食欲不振(31%)等。


20%以上患者有3/4 级血小板减少和中性粒细胞减少。日本报道的临床试验入组患者13 例(1.3 mg/m2、1.8 mg/m2剂量分别为3、10例,均接受过利妥昔单抗单药或联合化疗),CR率为54%,病理学完全缓解(pCR)率为31%,疾病稳定(SD)率为15%,客观缓解率(ORR)为85%,不良反应与美国的报道相同。


Ogura 等报告了在日本进行的IO 联合利妥昔单抗治疗CD20 和CD22 阳性难治复发B-NHL的Ⅰ期临床试验结果:入组患者10 例[FL 6 例、MCL 2 例、黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤1 例,DLBCL 1 例]。


利妥昔单抗375 mg/m2,IO 1.8 mg/m2,最多用到8 个疗程。总有效率80%,5 例FL 和1 例MATL 淋巴瘤患者达到CR。3、4 级血液学不良反应主要为中性粒细胞减少(50%)、血小板减少(70%)、淋巴细胞减少(30%)。该临床试验证实了IO 联合利妥昔单抗治疗难治复发B-NHL的有效性和安全性。


国际多中心临床研究报道IO 单药治疗对利妥昔单抗耐药的难治复发CD22 阳性惰性B-NHL 的Ⅱ期临床试验中期结果:入组81 例患者,1.8mg/m2,每28 d 为1 个疗程,共进行4~8 个疗程。


81 例患者中FL 72 例,FL 的总有效率为64% ,CR 率为32% 。以R-CVP-IO(利妥昔单抗+环磷酰胺+长春新碱+泼尼松+IO)和R-GDP-IO(利妥昔单抗+吉西他滨+顺铂+地塞米松+IO)治疗CD20和CD22阳性难治复发B-NHL的国际多中心Ⅰ期临床试验正在进行,已入组26 例患者(FL18 例、DLBCL4 例、MCL3例、小B淋巴细胞淋巴瘤1 例),预期于2015 年结束。


②人源化抗CD20 抗体(GA-101):美国FDA 已经批准GA-101 用于治疗复发难治慢性淋巴细胞白血病(CLL)。日本学者已经完成了亚洲人GA- 101 治疗复发难治惰性B-NHL的Ⅰ期临床试验,确定了1 000 mg 剂量的安全性和有效性。


在2013 年ASH会议上全球共有4 个多中心临床研究组做了报告,GA101已经成为治疗CLL的主要药物之一,在今后的治疗中有可能不再应用以化疗为主的方案。GA101 使CLL 治疗进入了新纪元。


③ Ofatumumab(HuMax-CD20):Ofatumumab 是人源化抗CD20 单克隆抗体,主要是杀死利妥昔单抗耐药细胞株,多用于复发难治性NHL 和CLL,对复发难治性CLL,单药应用已取得CR 率32%的良好疗效,Ⅰ期和Ⅱ期临床试验已完成。


全球随机Ⅲ期Ofatumumab+利妥昔单抗治疗复发FL正在进行中。Ⅰ期Ofatumumab+苯丁酸氮芥治疗初治CLL、全球随机Ⅲ期R- DHAP(利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷、顺铂)+Ofatumumab-DHAP治疗难治DLBCL 以及全球随机Ⅲ期联合苯达莫司汀与苯达莫司汀+利妥昔单抗治疗难治FL 均正在进行中。


④AME-133:全人源化的AME-133 与CD20的亲和力比利妥昔单抗高5~10 倍,同时其Fc 区具有与CD16相结合的能力,主要治疗复发的B-NHL。


⑤抗CD19抗体:国际上仅有欧美3 个中心对其进行了Ⅰ、Ⅱ期研究,病例入组截止到2015年4 月。


2. 抗T 细胞淋巴瘤单克隆抗体:


①人源化抗CCR4 抗体:CCR4 在成人T 细胞白血病淋巴瘤(ATLL)中高表达,主要表现为皮肤浸润。应用抗CCR4抗体1.0 mg/kg 每周1 次,共4 次,ORR 50%,总生存期(OS)为13 个月。


外周T细胞淋巴瘤非特指型(PTCL-NOS)约40%表达CCR4。CCR4 是ATLL和PTCL的不良预后因素。Ⅰ期临床试验推荐剂量为1.0 mg/kg。PTCL-NOS患者有效率为50%。


②微小管抑制剂SGN-35:美国FDA 已经批准SGN-35 用于治疗复发难治间变大B淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。美国多中心临床中心应用SGN-35(0.1~3.6 mg/kg)治疗45 例复发难治的CD30 阳性恶性淋巴瘤患者[霍奇金病(HD)42 例、ALCL 2 例、AITL 1 例],CR+PR 率为50%,中位OS 为9.7 个月。


2013 年ASH 报告了102 例复发难治HD 患者CR 率达75%的最好疗效。治疗58 例复发难治ALCL患者的ORR为86%,CR 率为57%,PR 率为29%,总缓解期(OR)达16 个月。美国FDA已快速批准此药。


二、基因重组融合蛋白(E7777)


美国进行了E7777 治疗复发难治CTCL 的Ⅲ期临床试验。入组患者144 例,有效率为44%,CR率为10%。2 年中位无进展生存期(PFS)为124 d,优于对照组。日本对复发难治PTCL进行了临床研究,CR率为18%,2 年PFS为160 d。


三、低分子化合物


1. 蛋白酶体抑制剂硼替佐米:


法国抗淋巴瘤学会的10个血液/淋巴瘤中心进行了一项多中心临床研究,2013 年在欧洲癌症杂志发表硼替佐米治疗复发难治性惰性淋巴瘤的随机多中心Ⅱ期临床试验结果:A 组硼替佐米剂量为1.5 mg/m2 第1、4、8、11、21 天应用,B 组硼替佐米1.6 mg/m2第1、8、15、22、35 天应用。共87 例患者入组,A组有效率为30%,B组有效率为22%,A、B组中位生存时间分别为16、15个月。


美国应用硼替佐米治疗26 例FL 的Ⅱ期临床试验结果显示,总缓解(OR)率为58%。其中9 例FL 患者的OR率为77%, CR和不确定的完全缓解(CRu)各1 例;10 例MCL患者的OR率为50%,1 例CRu。


2. 雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂雷帕霉素:


雷帕霉素主要用于R-CHOP治疗获得CR的DLBCL患者。全球开展了随机Ⅲ期临床研究RAD001,现已完成入组。


3. 嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制剂Forodesine:


PNP 抑制剂Forodesine 主要针对PTCL 和CTCL,CR+PR 分别为59%和63%。


4. 蛋白激酶抑制剂Enzastgaurin:


Enzastgaurin 为DLBCL靶向药物,也是蛋白激酶Cβ抑制剂,在美国首先进行了临床多中心研究,治疗55 例复发难治DLBCL 患者CR+PR 为46%。2013 年ASH上报道对复发难治DLBCL的CR+PR为52%。


5. 免疫调节药物Lenalidomide:


2013 年MD Anderson 癌症中心报告了Lenalidomide 联合利妥昔单抗治疗难治复发DLBCL(32 例)、转化大细胞淋巴瘤(TL)(9 例)和Ⅲ/Ⅳ期FL(4 例)的Ⅱ期临床试验结果。


Lenalidomide 20 mg /d ×21 d,28 d 为1 个疗程,利妥昔单抗375 mg/m2 每周1 次。3/4 级血液学不良反应包括中性粒细胞减少(53%)、淋巴细胞减少(40%)、血小板减少(33%)、白细胞减少(27%)和贫血(18%),ORR 为33%,6 例达到CR,9 例达pCR;中位缓解时间10.2 个月,PFS、OS 期分别为3.7、10.7 个月,证实应用利妥昔单抗联合口服Lenalidomide 具有良好的耐受性和有效性。


移植后以联合用药维持治疗可延长无病生存时间。2013 年欧洲淋巴瘤协作组发表了Lenalidomide 单药治疗难治复发PTCL 单臂开放多中心临床试验结果。


Lenalidomide20 mg/d×21 d,28 d 为1 个疗程,最长24 个月。入组54 例患者,ORR为22%(12/54),CR+CRu为11%。中位PFS 和中位有效时间分别为2.5 和3.6 个月,AITL 的有效率为31%,CR为15%,中位PFS 和中位有效时间分别为4.6 和3.5 个月。


3/4 级血液学不良反应为血小板减少(20%)和中性粒细胞减少(15%)。19 例发生严重不良反应,其中12例死亡。


2014 年Ahmadi等应用Lenalidomide 联合低剂量地塞米松和利妥昔单抗治疗对利妥昔单抗耐药的难治复发惰性B细胞或套细胞淋巴瘤的Ⅱ期临床试验结果:给药剂量为2个疗程的Lenalidomide 10 mg/d,地塞米松8 mg,1 周期(partⅠ)共34 个疗程,利妥昔单抗375 mg/m2每周1 次(part Ⅱ)。


入组27 例患者(FL 18 例、MCL5例、小淋巴细胞淋巴瘤3 例、MZL 1 例)。part Ⅰ治疗后ORR为29%(4 例CR、3 例pCR),part Ⅱ后ORR 为58%(8 例CR、6 例pCR),中位PFS 为23.7个月。


6. 组蛋白去乙酰化酶抑制剂:


①辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA):SAHA 主要应用于复发难治性惰性淋巴瘤及MCL,亚洲已完成了单药治疗复发难治B-NHL的临床Ⅱ期试验,FL患者ORR为40%,MCL为23%,治疗PTCL-NOS的CR+PR 率为74%。


②Romidepsin:美国的临床试验显示,对27 例PTCL患者的CR+PR率为40%,中位OS为10 个月;对6 例PTCL患者的CR+PR率为16.7%。


③西达本胺(Chidamide,爱谱沙):是中国深圳微芯生物科技有限责任公司自主研发的全球知识产权保护的全新分子实体,是国际上开发进展最快的口服给药的亚型选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi),属于全新作用机制的表观遗传调控剂类新型靶向抗肿瘤药物。


与近年国外上市PTCL 治疗药物Pralatrexate 和Romidepsin 相比,西达本胺在主要疗效指标ORR 上至少相当(西达本胺为28%,Pralatrexate 为27%,Romidepsin 为25%),但西达本胺研究(CHIPEL)纳入的病理亚型更全面、更能代表东亚人群的特征。


在持续3 个月缓解(DORR)这一疗效指标上,西达本胺明显优于普拉曲沙。西达本胺在临床有效浓度下主要通过激活患者自身的抗肿瘤细胞免疫而非细胞毒起作用,而Romidepsin(非选择性的HDACi)临床有效浓度远高于其体外细胞毒作用,表现为抑制抗肿瘤细胞免疫。


这些差异化的作用机制反映在安全性、耐受性方面,表现为西达本胺明显优于上述两个国外上市药物。西达本胺安全性较好,主要不良反应为可控制的血液毒性。


临床研究证明西达本胺单药治疗复发或难治性PTCL患者疗效明确且有一定的疗效维持作用,口服给药依从性强,具有全新的抗肿瘤作用机制,较好的疗效/风险比,具有重要的潜在临床应用价值。


西达本胺也是中国首个获美国FDA 核准在美国进行临床研究的中国原创化学新药,已完成美国Ⅰ期临床试验研究,正在开展美国Ⅰb、日本PMDA针对PTCL和ATLL桥接试验以及我国台湾TFDA进口注册和实体瘤联合用药等不同适应证的临床研究。


7. 应用信号转导和转录活化因子3(STAT3)抑制剂OPB-51602:


OPB-51602 是日本开发的口服STAT3 抑制剂,正在进行治疗难治复发淋巴瘤的Ⅰ期临床试验。


8. Bruton 酪氨酸激酶(BTK)抑制剂Iburtinb:


2013 年7月JCO 发表了美国应用Iburtinib 复发难治B 细胞淋巴瘤和CLL的Ⅰ期临床试验结果,分二种给药方法(给药28 d、休息7 d 和每天给药)。56 例入组患者只有1/2 级不良反应,CR率达16%,有效率达60%。中位无病生存时间为13.6 个月。


2013 年8 月MD Anderson 癌症中心发表了Iburtinib 难治复发MCL的Ⅱ期临床实验结果。入组患者111 例,分为治疗前至少接受2 个疗程的硼替佐米治疗和治疗前没有接受或少于2 个疗程硼替佐米治疗两组。


Iburtinib 剂量560 mg/d, 有效率为68%,CR率为21%,pCR 率为47%,18 个月中位总生存率为58%。3 级以上血液学不良反应主要为中性粒细胞减少(16%)、血小板减少(11%)、贫血(10%)。2013 年FDA已批准其用于MCL的治疗。


9. Aurora 激酶抑制剂Alisertib:


Alisertib 是口服药,美国开展的治疗复发难治淋巴瘤Ⅰ期临床试验结果显示,单药对B细胞淋巴瘤的有效率为20%,对T细胞淋巴瘤的有效率为57%。日本的临床试验仍在进行中。


四、化疗药


1. 苯达莫司汀:


可治疗多种淋巴瘤、骨髓瘤和CLL。近年来的临床试验表明,其治疗恶性度低的淋巴瘤和MCL具有非常好的疗效。日本的Ⅱ期临床试验结果表明,120mg/m2 剂量3~6 个疗程治疗惰性B 细胞淋巴瘤(58 例)和MCL(11 例)的总有效率为91.3%,CR率为66.7%。


3/4 级血液学不良反应包括白细胞减少(65.2%)、中性粒细胞减少(72.5%)、血小板减少(15.95%)、贫血(5.8%)。3 级非血液学不良反应包括食欲不振(2.9%)、呕吐(4.3%)、静脉炎(2.9%),未见4 级非血液学不良反应。苯达莫司汀在我国已上市。


2. 叶酸代谢拮抗剂Pralatrextae:


在治疗复发难治T细胞淋巴瘤的Ⅱ期临床试验中,入组患者111 例(PTCL-NOS 59例),有效率为29%。美国FDA已经快速绿色通道批准该药用于治疗复发难治的PTCL-NOS患者。


五、有机亚砷酸(Darinaparsin)


美国在2010 年对复发难治T细胞淋巴瘤进行了多中心临床研究,有效率为42%。日本也在开展应用Darinaparsin治疗难治复发T细胞淋巴瘤的Ⅰ期临床试验。


近十余年来,新的靶向药物的出现使恶性淋巴瘤的治疗进入靶向治疗时代。这些药物的问世得益于多中心的国际临床研究。


我国血液肿瘤工作者也参加了较多的国际临床研究,对于我国科研活动的规范化、现代化和国际化起到了积极的促进作用,提高了我国恶性淋巴瘤的诊治水平和学术地位。


中华血液学杂志2014年4月第35卷第4期


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