表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂已被批准用于治疗转移性结直肠癌（CRC）；治疗前推荐进行KRAS突变检测。近期发表在《PLoS One》的一项非劣效性分析，旨在研究KRAS检测是否影响CRC患者的生存。文献阅读：PLoS One 2014;9(5):e94977.

 

患者和方法

 

我们纳入7项保健计划的1186例转移性CRC患者。2008年7月作为截点，用来确定两个KRAS检测时间段组：“检测前”（n=760例）和“检测后”（n=426例）。估计总生存（OS），计算组间中位OS的差异。生存差异的单侧95%可信区间（CI）下限被用于检验检测后劣效性的无效假设。构建多变量Cox回归模型以校正协变量。

 

 

研究结果

 

检测前组和检测后组的中位未校正OS分别为15.4个月（95% CI: 14.0–17.5）和12.8个月（95% CI: 10.0–15.2）。OS差异为2.6个月，单侧95%可信区间下限为5.13个月，小于非劣效性界值（25.0个月，未校正P=0.06），这一数值无法排除检测后OS的劣效性。相反，在校正分析中，在检测后识别出OS的非劣效性（P=0.001）。使用2008年7月前和7月后的截点的敏感性分析也满足非劣效性标准。

 

 

 

结论

 

进行KRAS检测不影响CRC OS。我们的数据支持使用KRAS检测来指导应用EGFR治疗转移性CRC，而不减少OS。

 

分析讨论

 

KRAS检测建议是基于从随机临床试验回顾性收集的证据而确定的。我们的数据来自美国7个大型综合保健计划，与临床试验的数据相比具有一些重要的优势。首先，我们的研究更能代表转移性CRC患者；我们纳入的人群包括各个人种，且年龄范围较大（19-97岁）。其次，我们没有排除临床试验需要排除的健康状况。第三，KRAS检测为前瞻性实施，并且被用于指导治疗决定。

 

令人欣慰的是，尽管存在上述重要差异，我们的结果还是支持既往研究的结果：禁止具有KRAS突变的肿瘤患者使用EGFR抑制剂并未对OS产生负面影响。实际上，与临床试验数据相比，本研究的中位OS更有利。一项对晚期结直肠癌患者KRAS检测及对EGFR抑制剂治疗应答的系统综述报告，野生型KRAS患者的中位OS为6.6-24.9个月，突变KRAS患者的中位OS则为4.4-17.5个月。本研究的中位OS为15.3-21.5个月，具体数值取决于KRAS突变状态和检测前还是检测后。

 

我们的基于人群的数据也意味着挑战。首先，由于本研究是在“常规治疗”的情况下进行，而不是临床试验，因此我们观察到了各种治疗方案。尽管治疗前组和治疗后组的治疗非常相似，但是在分析中难以完全解释治疗变异。此外，参与研究的各中心的患者参差不齐，且治疗方案各异。我们的多变量分析对中心的控制可能无法完全解释上述差异。第二，我们选择2008年7月作为截点，以反映在美国临床肿瘤学会（ASCO）展示的支持KRAS检测的数据，而没有根据正式建议或美国食品与药物管理局（FDA）标签变化选择时间点，因为后两个日期滞后于临床实践的变化。位于该节点任意一侧的病例有可能被错误分类；例如，KRAS检测有可能被用于治疗我们的“检测前”组一些患者的治疗。

 

此外，临床医师将该截点前后进行的KRAS检测用于不同阶段治疗、疾病进展和健康状况的患者，可能存在差异。我们的非劣效性检验结果提供了证据支持这一点。非劣效性检验往往应用于临床试验数据，临床试验的随机分组过程可减少偏倚的影响，且开始日期和治疗完全被指定。将非劣效性检验应用于观察性数据时，偏倚可能会影响检验统计量。我们的非劣效性试验结果因选作截点的日期而异。具体到2008年7月1日这个截点，我们不能得出检测后生存不劣于检测前生存的结论。使用任何我们检验的其他截点，我们都不能得出检测后生存具有非劣效性的结论（即检测后组生存并没有变差）。而且，在校正疾病分期、治疗和共病状态等因素后，我们的多变量模型结果支持非劣效性。

 

据我们所知，本研究是第一项调查该问题的前瞻性基于人群的研究。KRAS 检测建议是基于对临床试验数据的回顾性分析而确定的，然而，在常规治疗情况下的患者参差不齐，这点与临床试验情况不同，且转归可能不利。因此，令人欣慰的是，我们发现在临床实践中进行KRAS检测后对生存没有负面影响。KRAS检测已在迅速融入肿瘤学治疗，并且是众多分子标志物中唯一一种被用来指导治疗决定的。重要的是，我们继续评估这些分子工具在临床试验中和常规治疗情况下的益处，以确保患者获得最佳生存和生活质量。

参考文献：

Does KRAS Testing in Metastatic Colorectal Cancer Impact Overall Survival? A Comparative Effectiveness Study in a Population-Based Sample.

【译】在转移性结直肠癌影响总生存期KRAS测试吗？一种比较有效的研究在一个人口为基础的样品。

PMID： [PubMed - in process] 引用
FULLJOURNALNAME：PloS one
PUBDATE：2014;9(5):e94977.
PUBTYPE：Journal Article
AUTHORS：Feigelson HS,Zeng C,Pawloski PA,Onitilo AA,Richards CS,Johnson MA,Kauffman TL,Webster J,Nyirenda C,Alexander GL,Hwang C,Cross D,McCarty CA,Davis RL,Schwarzkopf D,Williams AE,Honda S,Daida Y,Kushi LH,Delate T,Goddard KA,CERGEN Study Team