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糖皮质激素在系统性红斑狼疮患者合理应用的专家共识

中国系统性红斑狼疮研究协作组专家组


糖皮质激素(以下简称激素)在我国应用广泛,但存在临床使用不合理现象。使用不当,既包括使用过度,即在不应该使用激素时使用;也包括使用不足,即在应该使用激素时未用,或者在应该使用大剂量激素时使用小剂量。无论是使用过度,还是使用不足,均会给患者的健康造成损害。


我国系统性红斑狼疮(SLE)的患病率较高,大样本的一次性调查(超过3万人)显示,我国SLE患病率为70/10万人,妇女中则高达113/10万人。


不同医生使用激素治疗SLE存在差异,因此亟需规范激素在SLE中的应用,根据不同病情,尽量制定简单、规范、合理的激素应用原则,使更多患者获益。


一、激素治疗SLE的基本原则


激素治疗SLE的基本原则包括:(1)对诱导缓解和长期维持治疗,起纟台剂量应该足量,之后缓慢减量,长期维持;(2)评估SLE的严重程度和活动性,拟定个体化治疗方案;$3)评估是否存在激素使用的相对禁忌证,对存在相对禁忌证的患者,根据病情需要严格评估使用激素的必要性;(4)对有肝功能损害的患者建议使用泼尼松龙或甲泼尼龙;(5)治疗期间观察疗效,评估脏器功能;(6)监测激素使用期间可能出现的并发症,及时调整治疗方案。


二、激素的用与剂量


激素的用法包括全身应用(静脉注射和口服)和局部应用(局部皮肤外敷、关节腔注射、眼内注射等)。根据病情需要,激素可选择晨起顿服、隔日给药或每日分次给药。激素可分为4个剂量范围:(1)小剂量:泼尼松≤7.5mg/d(甲泼尼龙≤6m/d);(2)中剂量!泼尼松7.5~30m;d(甲泼尼龙6~24m/d);(3)大剂量:泼尼松30~100m;d(甲泼尼龙>24~80m/d);(4)冲击疗法:甲泼尼龙500~1000m/d,静脉滴注,连用3d(24)。激素剂量越大,疗效越显著,同时副作用也越大。激素犹如一柄双刃剑,如何在追求疗效的同时,最大限度减少激素的副作用是临床医生最关注的问题之一。


三、激素在SLE治疗中的应用


(一)SLE病情严重程度及狼疮危象的定义


1.轻型SLE:指SLE诊断明确,重要靶器官(包括肾脏、血液系统、呼吸系统、心血管系统、消化系统、中枢神经系统)未受累。


2.中、重型SLE:指有重要脏器受累并影响其功能。(1)肾脏受累:肾小球肾炎、急进性肾小球肾炎、肾病综合征;(2)血液系统受累:溶血性贫血、粒细胞减少、血小板减少、血栓性血小板减少性紫癜;


(3)神经系统受累:抽搐、意识障碍、昏迷、脑卒中、横贯性脊髓炎、单神经炎或多神经炎、精神症状、脱髓鞘综合征;(4)消化系统受累:肠梗阻、肠系膜血管炎、急性胰腺炎;


(5)呼吸系统受累:肺泡出血、肺动脉高压、肺炎、肺间质纤维化等;(6)心血管系统受累:心包填塞、心肌炎等(7)其他:皮肤血管炎、严重皮肤损害、肌炎。


3.狼疮危象的定义:危及生命的急重症SLE称为狼疮危象,主要临床表现包括:(1)急进性肾小球肾炎;(2)严重中枢神经系统损害;(3)严重溶血性贫血;(4)严重血小板减少性紫癜;(5)严重粒细胞缺乏症;(6)严重心脏损害;(7)严重狼疮性肺炎或肺泡出血;(8)严重狼疮性肝炎;(9)严重血管炎。


(二)轻型SLE的治疗


1.轻型SLE的治疗,激素并非首选治疗药物。


2.首先应用非甾体消炎药、抗疟药等,治疗无效可考虑使用激素。


3.治疗皮肤黏膜病变可短期局部应用激素,但面部应尽量避免使用强效激素类外用药,即使使用也不应超过1周。


4.激素(泼尼松≤10m/d,或甲泼尼龙≤8m;d)有助于控制病情,通常副作用较小。


(三)中度活动型SLE的治疗


1.中度活动型SLE的治疗一般分为2个阶段,即诱导缓解和维持治疗。建议激素联合免疫制剂治疗。


2.诱导缓解治疗:激素用量通常为泼尼松0.5~1m/•k-1•d-1(甲泼尼龙a4~0.8mg.kg-1•d-1),晨起顿服,如需控制持续高热等急性症状时可分次服用。一般需同时用免疫剂。


3.维持治疗:诱导缓解治疗4~8周后,激素以每1~2周减原剂量的10%的速度缓慢减量,减至泼尼松0.5mg•k-1•d-1(甲泼尼龙0.4mg•k-1•d-1)后,减药速度依病情适当减慢


(1)如病情允许,维持治疗剂量:泼尼松<10m;d(甲泼尼龙<8m/d)。


(2)在减药过程中,如病情不稳定,可暂时维持原剂量不变或酌情增加剂量或加用免疫抑制剂联合治疗。


(四)重型SLE的治疗


1.重型SLE治疗尤其强调个体化方案,并需要联用其他免疫抑制剂。


2.重型SLE治疗也分2个阶段,即诱导缓解和维持治疗。


(1)诱导缓解:激素用量通常为泼尼松1mg•kg-1•d-1的标准剂量(甲泼尼龙0.8mg•kg-1•d-1),晨起顿服。Ⅲ型、Ⅳ型、V+Ⅲ型/V+Ⅳ型狼疮性肾炎可考虑静脉滴注甲泼尼龙500~1000mg,连续3d冲击治疗。


(2)维持治疗:病情稳定后2周或疗程8周内,激素以每1~2周减原剂量的10%的速度缓慢减量,减至泼尼松0.5mg•kg-1•d-1后(甲泼尼龙0.4mg•kg-1•d-1),减药速度依病情适当减慢。


3.在减药过程中,如病情不稳定,可暂时维持原剂量不变,或酌情增加剂量或加用免疫抑制剂联合治疗。


4.可选用的免疫抑制剂如环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、环孢素、他克莫司等。环磷酰胺是治疗重症SLE的一线药物之一,尤其是重症狼疮性肾炎和血管炎患者。


5.在狼疮性肾炎的诱导缓解治疗中最为经典的方案为美国风湿病学会(ACR)方案和欧洲抗风湿病联盟(EULAR)。


(1)ACR方案:静脉滴注环磷酰胺(500~1000mg/m2,每月1次,共6次,随后每3个月重复1次,共2年)联合甲泼尼龙冲击治疗(500~1000mg/d,连续3d),之后序贯泼尼松治疗(0.5~1.0mg•kg-1•d-1,逐渐减量)。这一方案由美国国立卫生研究院(NIH)的方案演变而来。


(2)EULAR方案:静脉滴注环磷酰胺(500mg,每2周1次,共6次)联合甲泼尼龙冲击治疗(0.5~0.75mg/d,连续3d),继之泼尼松0.5mg•kg-1•d-1,4周后逐渐减量,4~6个月内减至泼尼松!10mg/d维持。


(五)狼疮危象的治疗


1.对狼疮危象,通常需大剂量甲泼尼龙冲击治疗,以帮患者度过危象。


(1)大剂量甲泼尼龙冲击治疗是指甲泼尼龙500~1000mg,加人5%葡萄糖100~250ml,缓慢静脉滴注1~2h,每天1次,连续应用3d为1个疗程。如狼疮危象仍未得到控制,可根据病情在冲击治疗5~30d后再次冲击治疗。


(2)冲击治疗后需口服泼尼松0.5~1mg•kg-1•d-1(甲泼尼龙0.4~0.8mg•kg-1•d-1),疗程约4~8周。


(3)病情控制后激素应逐渐减量,直至达到控制病情的最小剂量,以避免长期大量使用激素所产生的严重不良反应。


2.对重症神经精神狼疮,包括横贯性脊髓炎在内,在排除中枢感染的情况下,可鞘内注射地塞米松10mg/甲氨蝶呤10mg,每周1次,共3~5次。


3.甲泼尼龙冲击疗法只能解决急性期的症状,后续治疗必须继续应用激素,并与其他免疫抑制剂配合使用。在大剂量激素冲击治疗前、治疗期间、治疗后应密切观察激素的副作用,包括有无感染、消化道出血、糖尿病、股骨头坏死等的。


(六)妊娠及哺乳期患者的治疗


1.SLE患者妊娠的禁忌证:(1)过去6个月内严重的SLE复发,如活动性狼疮性肾炎等;(2)虽接受治疗但有严重先兆子痫或HELLP综合征;(3)严重肺动脉高压(预计肺动脉收缩压>50mmHg或出现症状);(4)严重限制性肺疾病(用力肺活量<1L);(5)慢性肾衰竭(血肌酐>247.8umol/L)。


2.妊娠前及妊娠期患者激素的应用:


(1)妊娠前无重要脏器损害,病情稳定1年或1年以上,细胞毒免疫抑制剂停药半年,激素仅用泼尼松≤10mg/d维持时不影响妊娠。


(2)妊娠期间应慎用激素,应用最低有效剂量,最好泼尼松<20mg/d。


①如出现病情活动时,重度危及生命则需立即终止妊娠。


②如病情评估后仍可继续妊娠,则酌情加大激素剂量(泼尼松!30mg/d),建议使用泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙,不推荐使用地塞米松和倍他米松。


③妊娠3个月内使用激素可能增加胎儿唇腭裂风险,因此不推荐妊娠3个月内使用中高剂量激素。


④长期使用激素进行治疗的患者在分娩时应使用应激剂量。


⑤疾病复发时可考虑静脉滴注甲泼尼龙冲击治疗。


(3)妊娠后期,为促进胎肺成熟,可选用地塞米松。


3.哺乳期,泼尼松20~30mg/d时相对安全,建议服用激素后4h以上再哺乳。补充钙和维生素D至哺乳期结束。


4.胎儿狼疮综合征中先天性心脏传导阻滞的处理:胎儿狼疮综合征最常见的心脏表现为先天性心脏传导阻滞,其发病率和病死率较高。氟化激素(地塞米松和倍他米松)经胎盘给药能改善先天性心脏传导阻滞胎儿的生存率,但这些药物也带来更高的宫内生长迟缓和早产风险。


5.预防抗磷脂抗体引发的病态妊娠:约1/4~1/2的SLE患者体内存在抗磷脂抗体,暴露于抗磷脂抗体的SLE患者妊娠面临的主要问题是病态妊娠的风险增加。抗凝治疗是最主要的预防手段,激素与阿司匹林联用可降低病态妊娠风险,但要考虑母体并发症的发生。


(七)激素的不良反应


1.激素治疗SLE疗程长,应注意保护下丘脑-垂体-肾上腺轴,建议避免使用对下丘脑-垂体-肾上腺轴影响较大的地塞米松等长效和超长效激素。


2.长期或大剂量或不规范使用激素,可诱发及加重感染,导致骨质疏松和股骨头无菌性坏死,消化道溃疡,神经精神失常,高血压,糖尿病,高脂血症,水钠潴留,低血钾,青光眼,库欣综合征等一系列不良反应,严重时甚至导致患者死。


3.激素应用的不良不应与其剂量和疗程相关,需要定期观察评估,保证疗效与安全性,提高SLE治疗存活率及预后。


中华内科杂志2014年6月第53卷第6期


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