植物药为类风湿关节炎治疗带来新希望

文章作者：齐静 李振彬

类风湿关节炎治（RA）是以滑膜关节慢性炎症导致骨和软骨破坏为特征的系统性自身免疫病，为最常见的炎性关节病和主要致残因素之一。随着RA病理机制研究的深入，靶向治疗的生物制剂不断涌现，针对TNF-a、IL-6等靶点的生物制剂与传统DMARDs的联合方案在一定程度上改善了RA的预后。但是，目前研究证实，以TNF拮抗剂为主的各种靶向生物制剂治疗RA的疗效远未达到患者和医生的期望，采用多种临床结局评估工具的研究结果相似。

如以ACR70达标率计算，则多数生物制剂的疗效不足50%，加上昂贵的价格和潜在的毒性，更加限制了生物制剂的临床应用。在我国，RA患者生物制剂的使用率仅为10.2W。由此可见，进一步研究开发更加有效和更加经济的RA治疗药物，将是未来风湿病学领域的重要任务之一。

植物药来源广泛，自古以来就作为治疗RA的重要手段，近年来在新的背景下更引起了国内外风湿病学者的关注。大量现代研究提示，植物药成为RA治疗的新希望。

1 植物药治疗RA的临床应用模式

在西方，3500年前在Ebers纸草文稿上即记载了含水杨酸植物的作用。Hippocrates、Celsus、Pliny、Dioscorides和Galen都描述了含有治疗风湿痛水杨酸的柳树提取物。在非洲，印度、日本、韩国等国家和中国台湾地区也具有釆用植物药治疗RA等关节炎的记载。

在我国，流传至今的中国传统医学，可能由于文化背景、思维模式或哲学思想的差异，其对关节炎治疗的策略除了止痛、消肿的单味药对症处理之外，更多的是基于整体观念或辨证的复方治疗。自汉代以后的中国医药学著作中记载了大量针对关节炎的天然植物药复方治疗经验。目前，我国仍在使用植物中

药饮片（汤剂）治疗RA。这种传统用药方式属于植物药水提取模式，但随辨证经验的不同，其方剂组成差异很大。近30年来，国家食品药品监督管理局(SFDA)批准生产了可用于RA治疗的中成药约有20余种。

复方和有效成分是我国上市抗风湿植物药的主要应用模式(见表1)。在这些药品中，除雷公藤制剂等少数品种外，多数针对RA的临床疗效和安全性缺乏大样本随机双盲临床试验等循证医学证据，尚待进一步研究。

2 植物药对RA多个病理环节显示干预作用

鉴于植物药提供了开发新的RA治疗药物的潜在资源，近年来引起各国学者的重视和研究。目前关于植物药的相关研究主要集中在以下几个方面。

2.1 单味植物药提取物：

釆用多种炎症模型或指标，包括佐剂性关节炎(AA)和CIA等常用RA动物模型，以及多种炎症细胞因子与炎症信号转导通路等研究发现，许多传统药用植物水提物和有机溶剂提取物可能被用于关节炎的治疗。如：葫芦巴(trigonellafoenum-graecum)乙醇提取物具有明显抑制大鼠AA的作用，并能降低IL-la、IL-1β、IL-6和TNF-a水平。

中药过山枫对关节炎大鼠具有强烈的抗关节炎活性，其作用机制与通过影响转录调控因子STAT3而抑制致炎因子IL-6、IL-17表达有关，同时还可降低INF-"/水平，抑制MMP-9活性，抑制ERK磷酸化。

这类研究多基于对传统临床经验或民间单方验方的进一步验证。近年来已发现许多植物药提取物具有抗炎、镇痛和骨-软骨保护作用，已成为RA新药探索、研发的新热点。由于一味植物药往往具有多种成分，因此对单味植物药提取物还需釆用现代中药化学等研究技术进一步确定其抗风湿有效成分。

2.2 植物药复方提取物：

复方是传统中医学利用植物药防病治病的主要临床应用模式，2000多年来积累了治疗风湿病的丰富经验。国内学者对传统经典方剂以及临床经验方剂等进行了大量研究，初步证实植物药复方提取物治疗RA的作用特点和相关机制。

例如：研究提示，甘草附子汤（汉代《伤寒论》方）和痛痹方水提物可明显抑制CIA大鼠关节肿胀，改善滑膜组织病理学形态，其作用与降低炎性细胞因子IL-2、TNF-a表达和血清炎症介质淀粉样蛋白（SA)水平有关化云南白药和活络效灵丹均为我国传统中成药，临床用于治疗疼痛、炎症等。

近年研究发现，两者对AA大鼠模型均有显著治疗作用。前者的作用机制与抑制成骨细胞花生四烯酸代谢有关，而后者则可降低致炎细胞因子(IL-1β、IL-6、IL-17、TNF-a)、趋化因子(RANTES、MCP-l、MIP-la、GRO/KC)和MMPs的水平。

可见，我国传统中医学在长期临床实践中积累的植物中药饮片（复方）治疗风湿病的经验，特别是中药复方多环节、多靶点的作用方式可能在RA治疗中具有某种优势。今后应加强其药效物质基础的分析研究，为抗风湿新药的开发提供新的途径。

2.3 植物药有效成分：

从传统植物药寻找有效成分巳成为RA新药研究的重要方法。已经发现，植物药的三萜类、酚类、黄酮类、多糖类等活性成分具有抗炎、镇痛、免疫调节等药理作用，展示出植物药在RA方面的研究开发前景。

如：我国自主研发的抗风湿药物白芍总苷，来源于植物中药白芍，临床主要用于治疗RA，其作用机制与抑制滑膜细胞增殖、调节滑膜细胞促分裂原活化蛋白激酶(MAPKs)的磷酸化而抑制促炎细胞因子产生等有关。

雷公藤多苷经多年临床观察提示其治疗RA等风湿性疾病具有较好疗效，其作用机制包括免疫抑制作用、下调CIA大鼠炎性细胞因子(MIF、IL-l、TNF-a等）表达、抑制滑膜细胞增殖、调节Treg细胞等'雷公藤多苷的主要活性成分雷公藤内醋（triptolide)以及青藤碱(sinoacu-tine)、姜黄素(curcumin)等多种植物药有效成分均被证实具有抗风湿作用。

从有效成分进一步分离单体小分子化合物，是现代植物药化学研究的重要内容。国内外学者在这方面进行了大量研究工作，应进一步从构效关系、联合/配伍等角度开发利用。

3 植物抗风湿药的前景展望

3.1 继续作为抗风湿新药开发的天然来源：

在世界上很多地区，药用植物和它们的提取物巳经很长时间用于治疗关节炎。此外，国际上的一些制药公司一直把这些天然产物看做新的治疗药物开发的源泉。事实上，植物等天然物在合成化学药品的研制过程中一直发挥重要作用。

如在美国1981—2006年上市的1184个以新分子实体为活性成分的创新药中，小分子新药有974个，而其中1/3为直接从天然物纯化而来，还有24%来自于天然物结构改良。而且，即使在全合成药中，几乎所有化合物都借助于天然物的部分活性结构，仅有一个化合物被认为“由人工构思而合成。

迄今，许多天然产物被验证具有治疗关节炎和抑制骨破坏的作用。可以相信，继雷公藤制剂、白芍总苷等药品之后，在现代研究技术的支持下，将开发出更多的植物药来源的抗风湿新药。

3.2 开发针对RA骨免疫学特点的双重抑制剂：

一般认为，RA的骨破坏由炎症过程驱动，控制炎症有助于防止骨损伤。然而，并不是所有抗关节炎药物对炎症和骨破坏都同样有效，特定药物或靶点可能对关节炎或骨破坏更有效。针对RA的临床试验发现了炎症与骨破坏的分离（解偶联）。

Smolen等观察英夫利西单抗和甲氨蝶呤联合治疗RA可取得良好的影像学获益，但临床改善不明显。0PG过表达可以抑制CIA模型、IL-17诱导关节炎和TNF-a转基因小鼠的骨侵蚀，但对关节炎症无效。相似的分离现象也出现在RANKL敲除关节炎小鼠，表现为骨侵蚀减轻，而对滑膜炎和软骨侵蚀无明显影响。

由此可见，寻找新的可以抑制炎症和骨关节损伤的抗关节炎药物是未来重要的研究方向。而天然植物提供了可能具有这种属性的大量药物成分。

如：从南蛇藤提取分离的南蛇藤素，其对IL-6/IL-17转录因子STAT3和致炎细胞因子（IL-17、IL-6、IFN-7)表达以及MMP-9的活性均有抑制作用，同时可通过下调RANKL表达，降低RANKI70PG的比率而抑制AA大鼠关节炎模型中破骨细胞的活性，对骨破坏具有保护作用。

3.3 开辟现代植物药多靶点治疗的新领域：

RA病因及发病机制研究证实，RA为多基因相关、多因素致病、多机制参与的系统性复杂疾病。目前单一靶点的治疗手段疗效有限。

而中药及其复方具有多靶点、多层次的作用特点，可能正契合RA这一复杂疾病的特征。初步研究表明，雷公藤多苷联合/配伍人参皂苷在抑制AA大鼠关节炎指数、关节病理学积分和血清炎性细胞因子(TNF-a、IL-1β和MIF)水平方面优于单一成分]；

临床应用雷公藤多苷配伍青藤碱治疗RA亦显示明显的增效作用在探明中药单一有效成分作用机制的基础上，开展有效成分配伍研究，可望获得强效、低毒、多靶点作用的抗风湿新药。

3.4 植物药临床研究应重视循证医学证据：

循证医学证据是植物抗风湿药临床应用的基石。在我国，报道了为数众多的治疗RA的中药植物药复方，其临床应用的主要模式是作为水提取物的中药汤剂。

但这种传统模式在临床上难以进行随机双盲对照临床研究，且目前报道多为单中心、小样本临床试验，难以获得高等级的循证医学证据。

今后，应重视现代循证医学研究模式，开展植物提取物(包括单味药或复方提取物、有效成分等）治疗RA的多中心随机对照临床试验。

2009年，美国完成了一项雷公藤与柳氮磺胺吡啶(SASP)对比治疗RA的多中心随机双盲临床试验，结果表明雷公藤制剂的ACR20、ACR50和ACR70均有较高的反应率，且显著优于SASP；2组不良反应的发生率相似。

但也有学者通过对雷公藤治疗RA的18篇RA文献进行系统分析提示，雷公藤治疗RA有一定疗效，但具有严重不良事件且其风险/利益分析为不支持。因此，尽管中华医学会风湿病学分会的“RA诊治指南”已经将雷公藤多苷、青藤减和白苟'总苷等3种植物药有效成分列入药物治疗方案，其确切临床疗效和安全性仍有待进一步循证医学证据的支持。

综上可见，植物药相关研究为治疗RA带来了新的希望，尽管尚存在诸多问题，包括作用靶点不明、药理作用较弱、药物剂型偏少、缺乏循证医学证据等，但随着技术的进步和研究的深入，抗风湿天然植物药的优势将不断被发现、证实与应用。

中华风湿病学杂志2014年3月18卷3期