当前位置:首页 > 医学进展 > 风湿免疫 > 正文

系统性红斑狼疮与结核

文章作者:翟志芳 钟华 郝飞


系统性红斑狼疮(SLE)是一个多器官损害的自身免疫性疾病,感染、肾功能衰竭和心血管疾病是SLE患者的主要死因。革兰阳性菌和革兰阴性菌是SLE主要的致病感染菌,但结核及其他机会性感染发生率也逐渐上升,特别是结核病流行地区,SLE合并结核的病情较为复杂,两者表现极为相似且相互模仿,给临床带来较大的挑战。由于我国是结核病发生的高流行地区,正确认识SLE合并结核并及时处理显得尤为重要。


1 SLE合并结核的发生情况


近年来,由于免疫抑制人群的增多,结核病的发生率逐年增加。伴随结核病发生率升高,有关SLE合并结核的情况也受到关注。与健康人群相比,SLE合并结核的风险也显著增高,但不同地区有差别。


西班牙报道其风险增加6倍,中国香港为5~15倍,印度则达到10~60倍但不同地区,合并结核的发生情况有显著差别,报道的发生率为0~11.6%。


在印度,SLE患者发生结核的比例高达在中国,合并结核的发生率为9.29%。土耳其仅为3.6%,而在美国为零。由此可见,在某些发展中国家,如印度、中国,其SLE合并结核的发生率明显较高。


影响SLE合并结核的因素众多,包括患者的年龄、所处地区、与结核患者密切接触史、免疫抑制剂的应用以及疾病的严重程度等。


糖皮质激素剂量是影响SLE合并结核的重要因素。多个研究显示,无论是泼尼松累积剂量,还是每日平均使用剂量均与结核的发生呈正相关。有研究发现,每增加1g泼尼松剂量,其发生结核的机会增加23%。


体外研究证实,生理剂量下激素可以抑制结核分枝杆菌抗原刺激下的细胞增殖和IFN-~y的产生,显著降低机体对结核杆菌感染的抵抗力。疾病本身免疫状况的异常就容易造成结核发病。


研究发现,SLE患者单核细胞中还原型谷胱甘肽可以改变氧自由基及TNF-a活性,有利于结核杆菌在单核细胞中繁殖%伴狼疮肾炎的患者,其发生结核的可能性显著增加。白细胞减少、补体降低、低白蛋白血症均是合并结核相关的危险因素。


Pasoto等比较SLE发生或不发生结核,在皮损、肾脏损害、免疫抑制剂治疗以及自身抗体阳性等方面2组差异无统计学意义,但伴有胸膜炎患者其结核的发生率显著升高。


Zhang等比较发现,结核感染患者ANA水平、抗Sm抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体阳性率显著低于非结核感染组,而LDH、CRP、ESR显著高于非结核感染组。


SLE合并结核的风险因素分析报道不一,可能与选择的患者人群、当地结核流行状况、合并结核的诊断标准以及治疗方法等不一致有关,需要进一步大样本多中心研究资料支持。


2 SLE合并结核的临床特征


2.1 结核的发生部位:


多数研究表明,SLE合并结核感染发生肺外结核相对更常见%章璐等研究发现,在452例SLE患者中,有42例诊断为结核感染,其中肺内结核11例,占23.8%,肺外结核31例,占73.8%。31例肺外结核患者中,8例发生血行播散性结核,6例为结核性脑膜炎,2例为胸腔结核,2例为腹部结核,发生骨结核和肾结核各1例。


另一项3000例SLE患者研究显示,发现19例合并结核,其中肺外结核占52.4%,包括5例关节与皮肤结核,2例粟粒性结核,2例脊柱结核,1例脾脏结核和1例腹膜结核。


也有报道称,可以发生乳腺结核、播散性粟粒性皮肤结核、全身脏器播散。由此可见,SLE患者中结核的发生部位更为复杂隐匿,是容易误诊的主要原因。


2.2 SLE对结核临床过程的影响:


SLE患者不仅结核发生率明显升高,而且结核感染的严重性也显著增加。由于SLE本身病情的严重性,加上免疫抑制剂的使用,结核感染发生播散机会也在增加。


一项研究报道,50%患者发生结核感染播散,且均发生在SLE明确诊断后。病死率报告不一,少数报告高达31%。

 

2.3 结核感染对SLE的影响:


临床和实验室证据均提示,感染在SLE发生发展过程中起着重要的促进作用,结核感染也不例外。微生物可以通过诱导T细胞不耐受、刺激B细胞增殖等途径,诱导自身免疫反应形成。研究发现,分枝杆菌细胞内相对分子质量70000热休克蛋白(HSP70)可以作为一个刺激因素促进自身抗体的产生。


结核感染的患者其血清RF和ANA阳性率较高,也反映可有效诱导自身免疫的形成。文献报道70例SLE患者中,14例在诊断SLE前就存在结核感染,是当地人群结核感染的40倍。


对不伴有SLE的结核患者检测发现,血清自身抗体阳性率较高,这些均提示结核感染在SLE发病中起一定的作用。也有研究发现,合并结核感染的患者,病情较重,狼疮肾炎发生比例也显著增加。


3 SLE合并结核的诊断问题


与普通结核相比,SLE合并结核诊断上更富有挑战性。由于SLE合并结核存在播散性结核多、淋巴结肿大多以及肺外结核多等特点,这样获得病原学依据难度较大,淋巴结肿大容易误诊为淋巴瘤,肺外结核的中毒症状如发热、关节痛、贫血等与狼疮活动症状重叠,结核性脑膜炎的临床表现与狼疮性脑病症状重叠这些均容易导致漏诊或延误诊断。有研究发现,从结核症状出现到建立明确的诊断需要1个月,甚至1年。


因此,对结核流行区SLE患者,要高度警惕合并结核的可能。痰涂片找结核杆菌以及胸部X线检查是诊断结核常规的检测手段,但目前仍不能满足临床需要。


3.1 结核菌素皮肤试验(TST)的局限性:


TST本身受很多因素影响,如技术上受注射方法的影响及判断的主观性等,造成结果可重复性差;重复试验或其他因素引发强免疫效应而出现假阳性;免疫抑制患者敏感性降低;接种卡介苗或合并非结核分枝杆菌感染出现交叉反应等。


TST在结核的流行区检测,当患者口服泼尼松每日15mg或相当剂量的其他皮质激素制剂时,其反应直径为5mm即可视为阳性研究表明,使用TST对健康人群常常过高的诊断潜伏结核并给予相应的治疗,而对包括SLE等免疫抑制患者时,常常漏诊并延误治疗,而且也不能区别是急性感染和潜伏结核。


研究发现,RA和SLE患者中TST阳性率低于20%,而对照患者有1/3阳性。目前认为,TST结合胸部X线检査不能有效发现无症状结核感染,特别是在结核病流行地区。


3.2 腺昔脱氣基酶(adenosinedeaminase,ADA)的检测:


ADA在淋巴细胞增殖及成熟中发挥重要的作用。ADA有3个异构体,包括2种形式的ADA1和ADA2。体液中ADA水平在诊断结核中有较高的价值,当水平為42U/L时,高度怀疑结核,其敏感性为100%。


但ADA升高也可以见于其他情况,如其他感染引起的浆膜炎、脓胸、恶性肿瘤及自身免疫性疾病如RA和SLE等。比较研究发现,SLE、RA及结核患者ADA水平均升高,但SLE患者要显著低于RA和结核患者,提示检测ADA在SLE合并结核患者中应用可能有价值。


有研究发现,检测ADA异构体有助于区别结核和SLE,发现结核患者中ADA2水平要显著升高。但另一项研究发现,SLE患者中ADA升高也是以ADA2为主。


3.3 IFN-7释放试验(interferon-gammareleaseassays,IGRAs):


IGRAs是新近发展起来的用于潜伏性结核诊断的新技术,主要原理是在体外用结核分枝杆菌抗原刺激体外敏感的T淋巴细胞释放IFN-7。


目前临床应用的IGRAs方法有2种,即QuantiFERON-TBGold和T细胞斑点检测结核感染(T-SP0TTB),两者使用的抗原均为ESAT-6和CFP-10。由于预防接种用的卡介苗中不含试验的抗原,因此本试验可以不受注射疫苗的影响。


比较TST和IGRAs,发现在健康成人中,两者检测的敏感性是一致的,但在包括SLE等免疫抑制患者中,TST可以出现假阴性,此时使用IGRAs要优于TST。


总之,SLE合并结核的诊断需要依据临床表现、阳性的TST检测及细菌学鉴定。对诊断不明的患者,可以依靠组织学检查发现肉芽肿炎症,或试验性治疗有明确的效果,均可以成为诊断的重要依据,特别是结核发病高流行地区。IGRAs是TST重要替代检测手段,可以提高潜伏结核感染的检出率。


4 SLE合并结核的治疗


4.1抗结核治疗:


SLE合并结核的治疗与其他结核治疗原则一样。联合抗结核治疗时需要结合结核分枝杆菌药物敏感性、感染的状况、药物的禁忌证等因素,通常开始使用异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗉酰胺四联疗法2个月,然后使用异烟肼和利福平4个月。


这种短程直接观察治疗法(DOTS)是全世界推荐的方法,疗效肯定,依从性高,且相对安全。对有空洞性肺结核、胸部X线检测示广泛性病变以及治疗2个月后痰菌仍然阳性的患者,可以延长疗程至9个月。发生结核性脑膜炎需要9~12个月疗程。治疗反应较差的骨结核或关节结核,也需要适当延长疗程。


SLE容易合并肾炎,而合并肾炎又容易并发结核。为防止吡嗪酰胺等药物透析过程中丟失,建议药物透析后服用更为合理。伴有肾功能衰竭的患者,乙胺丁醇剂量需要减少,必要时需监测血药浓度以免中毒。但没有证据表明,腹膜透析患者对抗结核药物的影响。


异烟肼、利福平和吡嗪酰胺明确可以引起肝炎或加重SLE患者已有的肝损害。由于这些药物抗结核的疗效不可替代,即使已经存在肝损害,有时也需要应用。


通常药物引起的中毒性肝损害,其ALT、AST、ALP和LDH水平显著髙于SLE本身引发的肝损害如果AST大于正常值3倍且排除由结核本身所引起,可考虑使用利福平、乙胺丁醇和吡嗪酷胺6个月,避免使用异烟肼,或使用异烟肼、利福平9个月,显效后改用乙胺丁醇,避免使用吡嗪酰胺。


对于严重肝损害患者,可以考虑使用利福平和乙胺丁醇12个月,在前2个月可以加服喹诺酮类药物,但这种推荐的方法其有效性缺乏临床研究支持。伴有肝损害的SLE患者,需要定期随访观察肝损害的临床症状及相关的实验室检查变化。


4.2药物的相互作用:


利福平是肝脏药物代谢酶重要的诱导剂,特别是细胞色素P450,可以加快药物的代谢,引起血中许多药物血药浓度的降低,包括各种皮质激素制剂。因此,抗结核同时,需要关注药物代谢对抗狼疮活动药物浓度的影响,甚至有提出需要提高皮质激素2-3倍。利福布丁对肝脏药物代谢酶影响较小,必要时可替代利福平。


4.3药物诱导的狼疮:


异烟肼、利福平和对氨基水杨酸可以诱导狼疮样综合征。研究发现,大约20%口服异烟肼的患者可以使ANA转阳性,但仅不足1%患者出现临床症状需要停药。


临床表现为发热、蝶形红斑、淋巴结肿大和浆膜腔积液,实验室检查可以有贫血、白细胞减少、ANA阳性及抗组蛋白抗体阳性,这时区别是狼疮活动或复发还是药物所致具有重要意义。


4.4异烟肼对结核感染的预防作用:


对于长期接受皮质激素治疗的SLE患者是否用异烟肼预防结核感染争论不一。有研究发现,单独口服异烟肼可以使SLE合并结核的发生率从11%减低到2%。也有研究认为异烟肼预防作用不明确,对非结核流行区没有必要应用。


中华风湿病学杂志2014年3月18卷3期

阅读次数:  

发表评论