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单克隆抗体治疗成年人急性淋巴细胞白血病研究进展

2013127日至11日,第55届美国血液学会(ASH)年会在新奥尔良召开。关于成年人急性淋巴细胞白血病PALL)治疗领域的最新进展、免疫治疗在临床上的应用等成为本届年会i寸论的热点内容之一。现节选最新进展的相关内容报道如下。

 

ALL细胞表面有不同的抗原表达可作为单克隆抗体作用的靶位。理想的抗原靶位应具备以下条件:在绝大多数的幼稚细胞表面有足够密度的表达,而在正常细胞表面较少表达。目前已知可用于ALL治疗的单克隆抗体包括⑶19CD20CD22CD52等(图1)

 

 

1 CD20单克隆抗体

 

目前已知CD20表达增加导致下游信号通路调节异常从而影响细胞凋亡,与耐药及不良预后相关。在成年人ALL虽然只有约半数病例中20%的幼稚细胞CD20,也导致更短的缓解期和更糟糕的总生存(OS)率。

 

GRAALL-2003研究显示ALL复发率增高仅限于伴有高白细胞的CD20+病例,同时化疗也可导致CD20表达上调。另一项临床研究237例儿童pre-B-ALL在接受多药联合化疗后CD20+幼稚细胞比例从45%升至81%

 

CD20表达水平也有显著升高。GMALL(7/2003)研究应用利妥昔单抗每次375mg/m2x8次联合标准化疗方案治疗1331555岁成年人CD20+ALL患者,结果与以往研究相比,分子学完全缓解(CR)率(21d缓解率为60%16周缓解率为89%)3年持续CR率(64%)3OS率(75%)均优于以往。

 

Thomas等应用R-hyperCVAD/MA方案治疗9760岁以下ALL病例,3年持续CR70%OS75%。显著优于以往未联合利妥昔单抗治疗的疗效,但对于大于60岁老年患者则获益不大。

 

GRAALL2005针对新诊断CD20+Ph-pre-B-ALL随机试验结果也验证了之前的结论,而不同类型的CD20单抗如GA101ofatumumab,亦有可能取得更好的疗效。哥伦比亚大学医学中心报道了米用ofatumumab联合hyperCVAD一线治疗CD20+成年人ALL'期临床研究。

 

19例患者接受中位5个(18个)疗程的治疗,其中18例可评价疗效。所有病例治疗后微小残留病(MRD)监测均转阴。中位随访8个月(123个月),18例患者仍保持CR状态,1例患者接受异基因造血干细胞移植治疗。1年持续CR率和OS

率分别为100%95%

 

人源化CD22单克隆抗体epratuzumab

 

COG应用人源化CD22单克隆抗体epratuzumab联合化疗治疗CD22+pre-B-ALLI期临床试验中,15例患者中,14例在用药24h后外周血流式细胞术未检出CD22抗原,9例获得血液学CR,其中7例获得分子学CRCOGADVL04P2R期临床试验验证了epratuzumab在首次复发病例的治疗效果,131例入组病例中分子学CR率显著高于以往化疗(42%25%)

 

另一项epratuzumab治疗成年人ALL临床试验SWOGS0910中,总体反应率为45%,药物耐受性良好,CR或接近CR(CR/CRi)率显著优于之前的另一项研究结果(S0530,不包含epratuzumab)。另一个针对儿童复发ALL的临床试验IntReALL尚在进行中。

 

人源化CD52单克隆抗体alemtuzumab

 

alemtuzumab在慢性淋巴细胞白血病治疗中已显现出显著的疗效,目前亦尝试在ALL治疗中应用。CALGB10102评价了人源化CD52单克隆抗体是否有助于提高新诊断ALL的疗效,24例患者在接受CALGB19802方案诱导/巩固及维持治疗后入组,中位无病生存(DFS)53个月,中位OS55个月。Ⅱ期临床试验也已结束,数据正在整理中。

 

4 blinatumomab

 

blinatumomabCD3结合域与CD19结合域相联合的新型单克隆抗体,可介导活化的T细胞破坏⑶19+B淋巴细胞。首个临床试验入组21MRD阳性病例,80%获得完全的分子学缓解且多数在治疗1疗程结束时即已显现。

 

主要不良反应为发热、寒战、免疫球蛋白水平降低。另一个临床试验评估了blinatumomab治疗形态学复发、难治ALL的效果。17/25例获得CRMRD降低,中位反应时间为7.1个月,中位OS时间为9.7个月。

 

免疫毒素/免疫耦联物

 

BL22CD22单克隆抗体与假单孢菌外毒素(PE38)的耦联物,CAT-8015是第2代的免疫毒素制剂,体外研究显示CAT-8015对儿童B-ALL样本具有治疗活性。SAR3419CD19单克隆抗体与微管蛋白抑制剂的稱联物。

 

I期试验用于非霍奇金淋巴瘤(NHL)的剂量提升研究。在治疗成年人难治/复发ALLC期临床试验中SAR3419能显著延长患者缓解时间。SGN-CD19A是人源化的CD19单克隆抗体与有丝分裂抑制剂monomethylauristatinF(MMAF)的稱联物,可使肿瘤细胞停止于G/M期并诱导凋亡。

 

阿拉巴马大学进行的NCT01786096临床试验显示了SGN-CD19A治疗成年人和儿童难治/复发ALL及高侵袭性B细胞淋巴瘤的效果及安全。

 

inotuzumabozogamicin(InO)CD22单抗与卡奇霉素的耦联物。针对难治、复发CD22+ALL的临床试验显示总体反应率为57%63%CR/CRi患者获得分子学CR

 

所有受试者耐受性良好。B1931002试验评估了inotuzumab作为补救治疗与化疗的疗效对比,结果尚在整理中。MDAnderson癌症中心米用inotuzumab联合低强度化疗方案(mini-hyper-CVD)治疗15例老年ALL患者,14例患者接受疗效评估,其中13例患者获得CR/CRp,并且获得CR的病例均未检出MRD阳性。

 

1DFS率和OS率分别为83%93%1例患者因治疗过程中出现血小板减少而减少疗程数导致复发。6嵌合型抗原受体(CAR)

 

CAR组合了肿瘤细胞特异性抗体的单链可变片段和T淋巴细胞信号通路的跨膜域部分,当CAR与肿瘤细胞表面的抗原结合后可激活细胞毒性T淋巴细胞,导致肿瘤破坏(图2)

 

 

美国国立卫生研究院的研究显示了抗⑶22CART细胞在小鼠模型中的有效性及安全性。费城儿童医院报道采用T细胞耦联抗CD19单链Fc片段设计的嵌合型抗原受体CTL019治疗20例复发、难治儿童和成年人ALL14例(82%)获得CR,3例无治疗反应,另有3例未进行评估。

 

17例患者中可评估病例11例,中位随访时间2.6个月,其中3例在获得CR1个月后复发,1例出现CD19-疾病。所有病例均出现延迟发生的细胞因子释放综合征,表现为发热、肌痛、恶心、厌食。部分病例出现短暂性低血压及低氧。

 

NCT01593696临床试验报道采用抗CD19嵌合型抗原受体T细胞治疗难治、复发ALL8例,患者在接受化疗后输注CART细胞治疗,总CR率为62.5%(5/8),所有有效病例血液及骨髓均可检出CART细胞,其中3例在脑脊液中检出。所有病例均可良好耐受,不良反应均可恢复。提示了抗CD19CART细胞的良好抗白血病效应。

 

NCT01044069临床试验评估了嵌合型抗原受体在成年人ALL治疗中的安全性和有效性。13例复发、难治成年人ALL病例接受治疗,6例患者在接受治疗后出现明显不良反应,包括>40°C的发热、低血压、缺氧及精神状态改变等,但均可恢复。5例治疗前骨髓幼稚细胞>5%及另5Mm阳性病例治疗后均获得MRD转阴。

 

随着免疫学的进展和白血病基础与临床研究的深入,越来越多的免疫疗法被应用于临床,也为成年人ALL的治疗提供了更多的选择。

 

白血病.淋巴瘤2014 年4月23卷4期


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