单克隆抗体治疗成年人急性淋巴细胞白血病研究进展

2013年12月7日至11日，第55届美国血液学会（ASH)年会在新奥尔良召开。关于成年人急性淋巴细胞白血病PALL)治疗领域的最新进展、免疫治疗在临床上的应用等成为本届年会i寸论的热点内容之一。现节选最新进展的相关内容报道如下。

 

ALL细胞表面有不同的抗原表达可作为单克隆抗体作用的靶位。理想的抗原靶位应具备以下条件:在绝大多数的幼稚细胞表面有足够密度的表达，而在正常细胞表面较少表达。目前已知可用于ALL治疗的单克隆抗体包括⑶19、CD20、CD22、CD52等（图1)。

 

 

1 CD20单克隆抗体

 

目前已知CD20表达增加导致下游信号通路调节异常从而影响细胞凋亡，与耐药及不良预后相关。在成年人ALL虽然只有约半数病例中20%的幼稚细胞CD20，也导致更短的缓解期和更糟糕的总生存（OS)率。

 

GRAALL-2003研究显示ALL复发率增高仅限于伴有高白细胞的CD20+病例，同时化疗也可导致CD20表达上调。另一项临床研究237例儿童pre-B-ALL在接受多药联合化疗后CD20+幼稚细胞比例从45%升至81%。

 

CD20表达水平也有显著升高。GMALL(7/2003)研究应用利妥昔单抗每次375mg/m2x8次联合标准化疗方案治疗133例15〜55岁成年人CD20+ALL患者，结果与以往研究相比，分子学完全缓解（CR)率（21d缓解率为60%，16周缓解率为89%)、3年持续CR率（64%)和3年OS率（75%)均优于以往。

 

Thomas等应用R-hyperCVAD/MA方案治疗97例60岁以下ALL病例，3年持续CR率70%，OS率75%。显著优于以往未联合利妥昔单抗治疗的疗效，但对于大于60岁老年患者则获益不大。

 

GRAALL2005针对新诊断CD20+的Ph-pre-B-ALL随机试验结果也验证了之前的结论，而不同类型的CD20单抗如GA101和ofatumumab，亦有可能取得更好的疗效。哥伦比亚大学医学中心报道了米用ofatumumab联合hyperCVAD一线治疗CD20+成年人ALL的'期临床研究。

 

19例患者接受中位5个（1〜8个）疗程的治疗，其中18例可评价疗效。所有病例治疗后微小残留病（MRD)监测均转阴。中位随访8个月（1〜23个月），18例患者仍保持CR状态，1例患者接受异基因造血干细胞移植治疗。1年持续CR率和OS

率分别为100%和95%。

 

2 人源化CD22单克隆抗体epratuzumab

 

在COG应用人源化CD22单克隆抗体epratuzumab联合化疗治疗CD22+pre-B-ALL的I期临床试验中，15例患者中，14例在用药24h后外周血流式细胞术未检出CD22抗原，9例获得血液学CR，其中7例获得分子学CR。COGADVL04P2的R期临床试验验证了epratuzumab在首次复发病例的治疗效果，131例入组病例中分子学CR率显著高于以往化疗(42%比25%)。

 

另一项epratuzumab治疗成年人ALL临床试验SWOGS0910中，总体反应率为45%，药物耐受性良好，CR或接近CR(CR/CRi)率显著优于之前的另一项研究结果(S0530，不包含epratuzumab)。另一个针对儿童复发ALL的临床试验IntReALL尚在进行中。

 

3 人源化CD52单克隆抗体alemtuzumab

 

alemtuzumab在慢性淋巴细胞白血病治疗中已显现出显著的疗效，目前亦尝试在ALL治疗中应用。CALGB10102评价了人源化CD52单克隆抗体是否有助于提高新诊断ALL的疗效，24例患者在接受CALGB19802方案诱导/巩固及维持治疗后入组，中位无病生存（DFS)为53个月，中位OS为55个月。Ⅱ期临床试验也已结束，数据正在整理中。

 

4 blinatumomab

 

blinatumomab是CD3结合域与CD19结合域相联合的新型单克隆抗体，可介导活化的T细胞破坏⑶19+B淋巴细胞。首个临床试验入组21例MRD阳性病例，80%获得完全的分子学缓解且多数在治疗1疗程结束时即已显现。

 

主要不良反应为发热、寒战、免疫球蛋白水平降低。另一个临床试验评估了blinatumomab治疗形态学复发、难治ALL的效果。17/25例获得CR或MRD降低，中位反应时间为7.1个月，中位OS时间为9.7个月。

 

5 免疫毒素/免疫耦联物

 

BL22为CD22单克隆抗体与假单孢菌外毒素（PE38)的耦联物，CAT-8015是第2代的免疫毒素制剂，体外研究显示CAT-8015对儿童B-ALL样本具有治疗活性。SAR3419是CD19单克隆抗体与微管蛋白抑制剂的稱联物。

 

I期试验用于非霍奇金淋巴瘤（NHL)的剂量提升研究。在治疗成年人难治/复发ALL的C期临床试验中SAR3419能显著延长患者缓解时间。SGN-CD19A是人源化的CD19单克隆抗体与有丝分裂抑制剂monomethylauristatinF(MMAF)的稱联物，可使肿瘤细胞停止于G/M期并诱导凋亡。

 

阿拉巴马大学进行的NCT01786096临床试验显示了SGN-CD19A治疗成年人和儿童难治/复发ALL及高侵袭性B细胞淋巴瘤的效果及安全。

 

inotuzumabozogamicin(InO)是CD22单抗与卡奇霉素的耦联物。针对难治、复发CD22+ALL的临床试验显示总体反应率为57%，63%的CR/CRi患者获得分子学CR。

 

所有受试者耐受性良好。B1931002试验评估了inotuzumab作为补救治疗与化疗的疗效对比，结果尚在整理中。MDAnderson癌症中心米用inotuzumab联合低强度化疗方案（mini-hyper-CVD)治疗15例老年ALL患者，14例患者接受疗效评估，其中13例患者获得CR/CRp，并且获得CR的病例均未检出MRD阳性。

 

1年DFS率和OS率分别为83%和93%。1例患者因治疗过程中出现血小板减少而减少疗程数导致复发。6嵌合型抗原受体（CAR)

 

CAR组合了肿瘤细胞特异性抗体的单链可变片段和T淋巴细胞信号通路的跨膜域部分，当CAR与肿瘤细胞表面的抗原结合后可激活细胞毒性T淋巴细胞，导致肿瘤破坏（图2)。

 

 

美国国立卫生研究院的研究显示了抗⑶22CART细胞在小鼠模型中的有效性及安全性。费城儿童医院报道采用T细胞耦联抗CD19单链Fc片段设计的嵌合型抗原受体CTL019治疗20例复发、难治儿童和成年人ALL，14例（82%)获得CR,3例无治疗反应，另有3例未进行评估。

 

17例患者中可评估病例11例，中位随访时间2.6个月，其中3例在获得CR1个月后复发，1例出现CD19-疾病。所有病例均出现延迟发生的细胞因子释放综合征，表现为发热、肌痛、恶心、厌食。部分病例出现短暂性低血压及低氧。

 

NCT01593696临床试验报道采用抗CD19嵌合型抗原受体T细胞治疗难治、复发ALL8例，患者在接受化疗后输注CART细胞治疗，总CR率为62.5%(5/8)，所有有效病例血液及骨髓均可检出CART细胞，其中3例在脑脊液中检出。所有病例均可良好耐受，不良反应均可恢复。提示了抗CD19CART细胞的良好抗白血病效应。

 

NCT01044069临床试验评估了嵌合型抗原受体在成年人ALL治疗中的安全性和有效性。13例复发、难治成年人ALL病例接受治疗，6例患者在接受治疗后出现明显不良反应，包括>40°C的发热、低血压、缺氧及精神状态改变等，但均可恢复。5例治疗前骨髓幼稚细胞>5%及另5例Mm阳性病例治疗后均获得MRD转阴。

 

随着免疫学的进展和白血病基础与临床研究的深入，越来越多的免疫疗法被应用于临床，也为成年人ALL的治疗提供了更多的选择。

 

白血病.淋巴瘤2014 年4月23卷4期