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异基因造血干细胞移植在慢性髓性白血病治疗中的地位

异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)治疗慢性髓性白血病(CML)已有30 多年的历史,目前仍然被认为是治愈CML最有效的方法。近10 年来,由于伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼等酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的临床应用及其卓越疗效,allo-HSCT被推荐为二线或三线疗法。

 

但是,对CML患者而言,TKI 很难清除体内的微小残留病变(MRD),多数患者停药后很快复发。此外,少数患者治疗期间发生难以耐受的药物不良反应或对药物产生耐药性,极少数患者治疗中发生病情进展。因此,allo-HSCT 在CML治疗中仍然有其不可替代的地位。

 

一、TKI时代CML治疗模式的改变

 

在伊马替尼问世之前,allo-HSCT是治愈CML的唯一方法。伊马替尼上市后,很快就成为CML患者的首选治疗方案。近年来由于二代TKI 的显著疗效,尼洛替尼、达沙替尼也成为CML治疗的一线治疗选择,接受allo-HSCT的CML患者数量急剧下降。

 

欧洲骨髓移植登记组统计1999 年接受allo-HSCT的CML患者为1396 例,伊马替尼上市后的2004、2007 年分别为802、434 例。法国登记组报告1998 年接受allo-HSCT的CML患者为357 例,2004 年仅为98 例,下降了72%。

 

国际血液和骨髓移植中心研究组(CIBMTR)统计显示,接受allo-HSCT治疗的CML患者从1998 年的617 例下降到2003 年的223 例。在我国也有类似变化。allo-HSCT数量下降主要发生在第1 次慢性期CML(CML-CP1)患者,而加速期或急变期CML患者仍相对稳定。

 

其原因主要在于伊马替尼上市之前,很多晚期CML 患者由于疾病进展而失去allo-HSCT的机会。移植前TKI的应用减轻了体内白血病细胞负荷,改善了移植前状态,使更多的晚期CML患者获得了移植治疗的机会。资料显示,晚期CML 患者接受allo-HSCT 的比例由原来的24%~32%增加到41%~53%。

 

二、allo-HSCT 适应证的改变

 

1. CML-CP1:

 

尽管近年来allo-HSCT 治疗CML疗效已有很大改善,但对CML-CP1患者而言,TKI 的疗效仍然优于allo-HSCT。Bittencourt 等回顾性分析了干扰素治疗失败或不能耐受的264 例CML-CP1患者,根据有无供者及Sokal 积分把患者分为TKI 治疗组(174 例)和allo-HSCT 组(90 例),5 年OS率分别为93%与62%。

 

江倩等报告伊马替尼与同胞全相合HSCT治疗CML-CP1患者的6 年OS率分别为99%与79%。多项临床资料中伊马替尼治疗CML-CP1患者的疗效均明显优于同胞全相合allo-HSCT。因此,目前allo-HSCT已不推荐为CML-CP1患者的一线治疗。

 

但对儿童CML-CP1患者,allo-HSCT 的地位仍不确定。allo-HSCT 对于儿童CML的疗效明显好于成人,但是由于儿童CML接受TKI 治疗的数据有限,目前仍然无法获得两种方法的比较研究结果。

 

考虑到发展中国家或经济不发达地区的经济条件及TKI治疗有效患者需要长期甚至终生用药等问题,有学者建议对这些地区的儿童和青少年CML患者,如有HLA全相合同胞供者,应尽早进行allo-HSCT。

 

中国CML指南也推荐新诊断的CML儿童和青年患者以及慢性期患者,如果Sokal 评分高危而移植EBMT风险积分≤2 分,且有HLA相合供者,可以选择HSCT作为一线治疗。

 

2. 伊马替尼治疗失败:

 

根据欧洲白血病网络(ELN)推荐和NCCN指南,伊马替尼治疗失败的CML患者应进行HLA配型和供者选择。一旦二代TKI 治疗失败,可及时进行allo-HSCT。

 

伊马替尼治疗失败后,通常选用二代TKI 治疗,但部分患者疗效并不理想或疗效持续时间很短,能否在转换二代TKI 之前预测患者对二代TKI 的治疗反应是一个需要回答的问题。

 

Parlu 等根据诊断时Sokal 积分、伊马替尼治疗期间最佳完全细胞遗传学反应(CCyR)和治疗期间反复出现的粒细胞减少将患者分为低危、中危和高危组,二代TKI 治疗后获得CCyR的患者比例分别为100%、52.2%和13.8%。

 

因此,对伊马替尼治疗失败的中危和高危患者,应做allo-HSCT的准备,一旦二代TKI治疗无效可及时进行allo-HSCT。

 

3. TKI 耐药突变:

 

BCR-ABL激酶区突变是TKI 耐药的主要原因。在目前发现的突变类型中T315I 突变最受关注,主要原因是此种突变对所有一代、二代TKI均产生耐药。临床一旦发现T315I 突变,allo-HSCT就成为最佳选择。

 

T315I突变患者allo-HSCT的疗效与发现T315I 突变时疾病的临床分期有关,在慢性期、加速期、急变期和Ph+急性淋巴细胞白血病(ALL)患者,2 年OS 率分别为59%、67%、30%和25%。

 

因此,T315I 突变患者的最佳治疗选择是allo-HSCT。对于T315I 以外的耐药性突变的患者,只有当换用其他TKI 治疗无效的情况下才考虑allo-HSCT。

 

另外,少数患者对TKI 耐药与BCR-ABL激酶区突变无关,这类患者的治疗主要是化疗和allo- HSCT。Jabbour 等报告了47 例CML 患者allo-HSCT 结果,非突变组、突变组2 年OS 率分别为76%、58%,无事件生存率分别为44%、36%。

 

4. 晚期(加速期和急变期)CML:

 

晚期CML患者单用伊马替尼治疗效果并不满意,即使二代TKI,多数患者疗效也不能持久。因此,allo-HSCT是唯一可能治愈晚期CML患者的方法。

 

但在TKI时代之前,allo-HSCT治疗晚期CML患者的疗效也不理想,2 年OS率16%~47%。在TKI时代,移植前TKI 的应用使很多晚期CML患者获得了二次缓解或使体内的白血病负荷得到了进一步的下降,全身状况得到改善,移植后总生存得到了进一步的提高。

 

Deininger 等报告了70 例加速期或急变期CML患者allo-HSCT前接受伊马替尼治疗后,加速期和急变期患者比例由治疗前的84%降至移植时的44%。黄晓军等报告移植前接受伊马替尼治疗的加速期和急变期CML患者HSCT 后4 年的无白血病存活(LFS)率分别为73.3%和61.5%。

 

最近,Sauselle 等报告28 例移植前接受TKI 治疗的晚期CML患者,HSCT后3 年OS率达到59%,明显高于历史对照组。因此,晚期CML患者应尽可能选择allo-HSCT,但移植前应给予TKI 或联合化疗以尽可能减少患者体内的白血病细胞负荷,力争获得二次缓解,为移植创造更有利的条件。

 

三、allo-HSCT 前TKI治疗对移植的影响

 

由于TKI 的广泛应用,几乎所有初次诊断的CML患者allo-HSCT前均接受了TKI治疗。很多临床研究表明移植前伊马替尼治疗对移植后造血恢复、移植物抗宿主病(GVHD)和移植相关并发症等无明显影响,移植前二代TKI应用也不影响移植结果。

 

CIBMTR 分析了1309 例行allo-HSCT 的CML患者,409 例移植前接受伊马替尼治疗与900 例未接受伊马替尼治疗患者的3 年OS率分别为72%和65%。还有报告认为伊马替尼治疗可减轻GVHD。

 

因此,移植前应用TKI治疗不但不影响移植结果,而且对患者长期生存可能更为有四、TKI时代allo-HSCT 后复发的防治CML患者allo-HSCT后复发是一种常见的临床现象,文献报告复发率8%~50%。

 

影响移植后复发的因素很多,包括移植时疾病分期、预处理方案、供者类型等,特别是疾病分期对移植后复发的影响最为明显。

 

复发后治疗方案很多,疗效通常在60%~90%。目前,allo-HSCT 后复发CML患者的治疗方法包括:①减停免疫抑制剂;②TKI治疗;③供者淋巴细胞输注(DLI);④TKI 联合DLI。

 

疗效与移植后患者体内残留病变的水平、复发的类型(分子、遗传和血液水平复发)和移植前药物治疗等因素有关。治疗方法的选择主要取决于移植后复发的时间、GVHD的发生和分级、复发的类型及供受体嵌合状态。

 

CML患者移植后应对BCR-ABL及嵌合体进行动态监测,以及时发现复发并早期干预,使患者获得最佳疗效。存在复发高危因素的CML患者,移植后通常需要进行预防性治疗。

 

北京大学血液病研究所黄晓军教授的课题组根据移植后不同时间点定量PCR(qPCR)检测的BCR-ABL结果采取不同的治疗策略,高危CML 患者复发率仅为3.9%,获得了与低危组相似的LFS 率。因此,合理应用上述治疗方法是移植后复发CML患者获得长期生存的关键。

 

总之,由于TKI 的广泛应用,allo-HSCT 已被列为CML治疗的二线或三线选择,主要适用于TKI耐药、晚期及T315I突变的患者。有研究者主张对于年轻、Sokal 或Hasford 评分为高危、EBMT 评分或HSC-CI 评分为低危的CML 患者,allo-HSCT仍可作为首选治疗,这一策略在经济不发达国家或地区仍有实际意义。

 

allo-HSCT与TKI 治疗CML的机制完全不同,前者主要是通过免疫介导清除白血病细胞,是一种根治CML的方法,而后者主要是抑制BCR-ABL激酶活性,不能清除CML患者体内的白血病干细胞。临床上无论将TKI 用于一线还是移植后复发治疗,停药后大多数患者出现疾病复发。因此,在CML治疗中,allo-HSCT 仍然有不可替代的地位。

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