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揭示急性早幼粒细胞白血病(APL)治疗耐受的机制

揭示白血病(APL)治疗耐受的机制

近日,伦敦大学国王学院(King’s College London)的研究人员揭示了一种称作急性早幼粒细胞白血病(APL)的侵袭性癌症对全反式维甲酸(ATRA)治疗耐受的机制。相关研究论文刊登在近期出版的《癌细胞》(Cancer Cell)杂志上。

APL是急性髓细胞白血病(AML)的一个亚型。AML的一个重要特征是一种称作PML-RARa的白血病诱导核蛋白激活了癌细胞中的异常基因表达程序。在美国和英国,每年大约分别新增成人AML病例1500例和200例,其中APL占5-8%。发病年龄中位数约为40岁,比其他的AML亚型发病更早。缺乏适当药物和治疗,APL是致命的。

1986年,中国医疗人员率先将ATRA成功应用于APL治疗。其随后很快被世界各地广泛采纳。尽管单用ATRA可以使大部分APL获得完全缓解,但患者会再度复发,并对这种治疗耐受。近期治疗方案的改进使得结果得以改善:将ATRA与低剂量的化疗,和三氧化二坤(As2O3)联合使用,现在80%的患者可获得长期完全缓解。

尽管ATRA疗法彻底改变了对APL的治疗,并成为白血病诱导核蛋白靶向性治疗的范例,其潜在机制仍然不太清楚。大约20%的患者获得完全缓解后,仍然会复发并对这一治疗产生耐受。其中只有一半的患者会在三年后仍然存活。并且,虽然ATRA成功治疗APL为白血病诱导核蛋白靶向性治疗打好了基础,到目前为止维甲酸(RA)治疗被证实无法有效治疗其他的癌症。因此破解这种药物的作用机制至关重要。

在这项研究中,研究人员发现PHF8酶是介导APL中ATRA治疗反应的一个重要分子传感器。利用一种分子生物学方法,研究小组发现,PHF8特异性地与PML-RARa结合对ATRA治疗做出反应,这种相互作用是清除APL细胞的必要条件。耐受ATRA的APL细胞PHF8水平减少。利用一种分子生物学方法或化学干预来激活PHF8活性,可以恢复ATRA敏感性,治疗小鼠模型和来自APL患者的人类细胞系中的耐药APL细胞。与之相反,抑制则可导致ATRA耐受。

此外,他们发现PHF8受到一种特异类型的蛋白质修饰即磷酸化作用的调控。作为一个原理证明实验,研究人员证实用药物促进PHF8磷酸化能够使得细胞培养物和动物中的耐药APL细胞对ATRA敏感。研究人员表示,这些结果揭示了这类酶在调节治疗中所起的作用,并为克服APL的治疗耐受开启了新的途径。下一阶段的研究将会是鉴别影响PHF8活性的重要分子,开发出特异性药物促进PHF8在调节治疗反应中发挥作用。

在这项研究中,研究人员采用一种非专利抑制剂冈田酸(okadaic acid)促进PHF8磷酸化,证实其促进了在耐药APL细胞中诱导ATRA反应的效力。

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The Histone Demethylase PHF8 Governs Retinoic Acid Response in Acute Promyelocytic Leukemia

Cancer Cell, 18 March 2013 | DOI:10.1016/j.ccr.2013.02.014

While all-trans retinoic acid (ATRA) treatment in acute promyelocytic leukemia (APL) has been the paradigm of targeted therapy for oncogenic transcription factors, the underlying mechanisms remain largely unknown, and a significant number of patients still relapse and become ATRA resistant. We identified the histone demethylase PHF8 as a coactivator that is specifically recruited by RARα fusions to activate expression of their downstream targets upon ATRA treatment. Forced expression of PHF8 resensitizes ATRA-resistant APL cells, whereas its downregulation confers resistance. ATRA sensitivity depends on the enzymatic activity and phosphorylation status of PHF8, which can be pharmacologically manipulated to resurrect ATRA sensitivity to resistant cells. These findings provide important molecular insights into ATRA response and a promising avenue for overcoming ATRA resistance.

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