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Cell:缺少5-羟甲基胞嘧啶是致死性黑色素瘤的标志

Cell:缺少5-羟甲基胞嘧啶是致死性黑色素瘤的标志

黑色素瘤是一种最危险的皮肤癌,其也是皮肤癌疾病死亡的主要原因。黑色素瘤的发病比例不断上升,尽管其发病风险随着年龄增加,但是也常在年轻人中发病。近日,来自布莱根妇女医院(BWH)的研究者发现了这种致死疾病的新型标记物,研究结果或为皮肤癌的诊断、治疗和预防提供帮助。相关研究成果刊登在国际杂志Cell上。

研究者通过研究发现,在黑色素瘤细胞中,正常色素皮肤细胞中DNA的特定生化元件以及良性的痣细胞都是缺失的,皮肤细胞中缺少的如5-hmC的甲基化原子团是恶性黑色素瘤的关键指示剂。研究者可以在临床前试验中逆转黑色素瘤,当研究者将5-hmC形成相关的酶引入缺少生化元件的黑色素瘤细胞中时,发现黑色素瘤细胞就停止生长了。

Christine Lian博士表示,实际上修复引发癌症的DNA序列中的突变是非常困难的,但是我们可以通过潜在地修复DNA的生化元件缺失来阻止肿瘤的生长。这或许为开发治疗黑色素瘤的新疗法提供帮助。

癌症通常认为是一种遗传性疾病,其涉及长久的元件缺失,可以直接影响DNA序列,我们这项研究发现揭示了逆转DNA的异常表现,这或许成为今后癌症研究的一个重点。这项研究也为未来癌症生物学中关于5-hmC的功能性、前临床研究提供一定见解。

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Loss of 5-Hydroxymethylcytosine Is an Epigenetic Hallmark of Melanoma

doi: 10.1016/j.cell.2012.07.033

DNA methylation at the 5 position of cytosine (5-mC) is a key epigenetic mark that is critical for various biological and pathological processes. 5-mC can be converted to 5-hydroxymethylcytosine (5-hmC) by the ten-eleven translocation (TET) family of DNA hydroxylases. Here, we report that “loss of 5-hmC” is an epigenetic hallmark of melanoma, with diagnostic and prognostic implications. Genome-wide mapping of 5-hmC reveals loss of the 5-hmC landscape in the melanoma epigenome. We show that downregulation of isocitrate dehydrogenase 2 (IDH2) and TET family enzymes is likely one of the mechanisms underlying 5-hmC loss in melanoma. Rebuilding the 5-hmC landscape in melanoma cells by reintroducing active TET2 or IDH2 suppresses melanoma growth and increases tumor-free survival in animal models. Thus, our study reveals a critical function of 5-hmC in melanoma development and directly links the IDH and TET activity-dependent epigenetic pathway to 5-hmC-mediated suppression of melanoma progression, suggesting a new strategy for epigenetic cancer therapy.




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