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Cell:TGF-betaR抑制剂阻断癌症的逃生线路

由于遗传突变的出现导致耐药性,癌症治疗往往只能取得短暂的疗效。发表于11月21日《细胞》(Cell)杂志上的一篇论文中,研究人员发现了引起对许多癌症药物耐受的一个关键基因。这一研究揭示了一个生物标记物,可以预测对于癌症药物的反应,提供了一种基于它们的遗传标记治疗耐药性肿瘤的新策略。


研究的资深作者、荷兰癌症研究所René Bernards说:“我们希望了解药物耐受的机制,从一开始就有效地防止它发生。我们发现了一种耐药机制是由癌细胞中一种特异的信号通路激活所引起。”

非小细胞肺癌(NSCLC)是一种最常见的肺癌类型,且带有一种特异肿瘤突变的非小细胞肺癌患者可以用一种称作crizotinib的靶向药物进行治疗。然而由于未知遗传机制导致的肿瘤二次突变,这些患者往往会形成耐药性。

为了深入了解这一问题,Bernards和研究小组开发了一种筛查方法鉴别哪些基因抑制赋予了非小细胞肺癌细胞对crizotinib的耐药性。他们发现了癌症中发生突变的一种基因MED12,它的抑制不仅可导致对crizotinib耐药,而且造成了用于治疗各种类型癌症的其他靶向性药物和化疗的耐受。

研究人员还发现MED12抑制是通过增强转化生长因子β受体(TGF-betaR)这一与细胞生长和死亡相关的蛋白质信号引起了耐药性。在MED12缺陷细胞中抑制TGF-betaR信号,可使它们恢复对药物的反应。结果表明当前在临床试验中测试的TGF-betaR抑制剂或可对抗MED12突变癌症患者的耐药性。

“我们已经证明阻断这条逃生线路可以恢复对原药的敏感性,从而提供了一种途径治疗遭受这种耐药性的患者,” Bernards说。

MED12 Controls the Response to Multiple Cancer Drugs through Regulation of TGF-β Receptor Signaling

Inhibitors of the ALK and EGF receptor tyrosine kinases provoke dramatic but short-lived responses in lung cancers harboring EML4-ALK translocations or activating mutations of EGFR, respectively. We used a large-scale RNAi screen to identify MED12, a component of the transcriptional MEDIATOR complex that is mutated in cancers, as a determinant of response to ALK and EGFR inhibitors. MED12 is in part cytoplasmic where it negatively regulates TGF-βR2 through physical interaction. MED12 suppression therefore results in activation of TGF-βR signaling, which is both necessary and sufficient for drug resistance. TGF-β signaling causes MEK/ERK activation, and consequently MED12 suppression also confers resistance to MEK and BRAF inhibitors in other cancers. MED12 loss induces an EMT-like phenotype, which is associated with chemotherapy resistance in colon cancer patients and to gefitinib in lung cancer. Inhibition of TGF-βR signaling restores drug responsiveness in MED12KD cells, suggesting a strategy to treat drug-resistant tumors that have lost MED12.

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