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IgA肾病发病机制

文章作者:朱厉 张宏


IgA肾病是世界范围内最常见的原发性肾小球肾炎,其特征性表现是以IgA为主的免疫球蛋白分子在肾小球系膜区沉积。IgA肾病有很强的异质性,表现为不同患者的临床、病理表现,疾病进展速度和预后均有较大的不同。


近年来,随着对IgA肾病认识的逐渐深入,IgA肾病巳被越来越多地认同为多基因多因素参与的复杂性疾病。探寻影响IgA肾病发病和进展的遗传因素成为国际IgA肾病研究领域的热点。


本文在汇聚遗传因素参与IgA肾病发病证据的基础上,回顾IgA肾病领域开展的遗传学研究,展望未来IgA肾病分子遗传学研究的发展方向。


一、遗传因素参与IgA肾病发病


世界各地的流行病学数据显示IgA肾病发病率存在极大的地域差异。在亚洲各国,IgA肾病具有较高的发病率,在曰本和韩国,IgA肾病患者占肾活检中原发性肾小球疾病的比例分别为30.0%和28.3%,北京大学第一医院肾脏内科的数据显示为58.2%。


而加拿大和美国等国家报道的IgA肾病的发病率则要低得多,在美国仅为2%~10%。虽然地域之间医疗政策以及肾活检指征的差异可影响IgA肾病发病率,但来自同一地域不同种族人群的调查研究仍显示IgA肾病发病率具有极大的种族差异。


来自美国新墨西哥州的一项调查显示,IgA肾病在当地北美印第安人中的发病率要显著高于当地西班牙裔人和北欧裔人,可高达38%。


另一项来自弗吉尼亚的调查显示,在非洲裔美国人中,IgA肾病有极低的发病。IgA肾病发病的地域和种族差异表明遗传因素参与IgA肾病的发病。


同时,IgA肾病的发病还表现出明显的家族聚集倾向,意大利的数据显示超过50%的IgA肾病患者呈家族聚集性的发病。自1978年Tolkoff-Rubin首次报道IgA肾病家系以来,世界各国陆续有众多IgA肾病家系的报道。


在此基础上,SchenaFP提出家族性IgA肾病的筛选标准,将家族史调查3代以上,并肾活检确诊有至少两例IgA肾病的家系称之为家族性IgA肾病,将IgA肾病患者有肾病家族史,但未经肾活检确诊的定义为可疑家族性IgA肾病。


依据此筛选标准,北京大学第一医院肾脏内科对该科确诊的777例IgA肾病患者进行了回顾性调查分析,发现家族性IgA肾病患者占1.3%,可疑家族性IgA肾病患者占7.4%。IgA肾病家系和家族聚集性的报道均为遗传因素参与IgA肾病的发病提供了有力的佐证。


二、IgA肾病领域的遗传学研究


在遗传因素参与IgA肾病发病的众多证据提示下,国内外研究者为揭示IgA肾病的遗传发病机制一直在不懈地努力,并取得了一系列的成绩。


纵观历年来IgA肾病的遗传学研究,主要基于两种研究设计,一方面是以家族性IgA肾病为基础的家系连锁分析,另一方面是以散发性IgA肾病为基础的关联分析。以下从连锁分析和关联分析两方面对IgA肾病领域的遗传学研究进展进行系统回顾。


1.连锁分析:


连锁分析是基于遗传连锁的原理,在家系成员中对遗传标记进行基因分型,然后利用数学手段计算遗传标记在家系中与疾病状态是否共分离,从而寻找与致病基因相连锁的遗传标记,进而定位致病基因的一种遗传学研究方法。


遗传连锁分析的方法在全基因组范围内挑选遗传标记,不依赖于前期机制研究的发现;对由高致病性遗传基因所导致的单基因疾病,具有较高的统计效能,但应用于众多微效基因共同作用的多基因复杂性疾病,则会大大降低统计效能;家系成员中健康或疾病状态的错误分类也会对连锁分析产生极大的影响。


近年来,对于IgA肾病共有三个大规模的基于家系的连锁分析报道。最早的报道源于Gharavi等在2000年进行的一项全基因组连锁分析。


此项研究纳入了30个具有不少于2个IgA肾病患者的IgAN家系,研究结果显示60%的家系中的IgAN患者与6q22-23上一个6.5cM的区间呈强的连锁关系(LOD值达到5.6),表现为常染色体显性遗传伴不完全外显的遗传方式。此项研究在国际上首次发现了与家族性IgA肾病关联的染色体区段,继而此区域被命名为IGAN1。


并且,IGAN1区域与IgA肾病的连锁也于2004年在另一个家族性IgA肾病的队列人群中得到了独立的验证。


北京大学肾脏病研究所对于在该研究所诊断的8个IgA肾病家系也进行了全基因组的连锁分析,其中3个家系能验证和IGAN1区域的连锁。但遗憾的是,尽管经过多年的诸多努力,在此区段内,至今仍未发现与IgA肾病相关的致病基因。


另外,BiscegliaL等报道了另一项基于22个欧洲的IgA肾病家系的全基因组连锁分析研究。此研究在IGAN1区域也检测到与IgA肾病家系的连锁信号,验证了Gharavi等的研究结果。


同时,这些研究还发现了另外两个与家族性IgA肾病连锁的染色体区域,分别为4q26-31和17ql2-22(LOD值分别为1.83和2.56)。


因为多个连锁的染色体区域的发现,BiscegliaL等认为基因-基因、基因-环境因素的相互作用,以及多个基因座位的异质性表现均在IgA肾病的发生发展中起重要作用;


并对IgA肾病是一种单一疾病的观点提出置疑,认为IgA肾病中系膜区IgA分子的沉积是肾小球对多种病因和发病机制所形成的共同反应性表现,并认为将IgA肾病划分为多个亚类对于研究IgA肾病的发病机制并指导治疗具有极其重要的作用。


另一项连锁分析的报道是PatersonAD等在一个含有4代人14个IgA肾病患者的家系中所进行的。对于之前两项研究发现的染色体上的连锁区段6q22-23、4q26-31和17q12-22,此研究并未检测到与所纳入的IgA肾病家系的连锁。


但这项研究检测到另一个12.2cM的染色体区域2q36与IgA肾病家系的强连锁(LOD=3.46)。然后,又将此连锁区段缩小至介于遗传标记D2S1323和D2S362之间的9cM的区段。


但需要指出的是,在此区域中存在另一个常见的遗传性疾病薄基底膜肾病的致病基因COL4A3和COL4A4。而国内外的研究发现IgA肾病可合并薄基底膜肾病,北京大学肾脏病研究所的回顾性研究发现家族性IgA肾病患者中高达31.8%的患者合并薄基底膜肾病。


因此,在IgA肾病家系连锁分析时,除外其它遗传性疾病,将利于对家族性IgA肾病发病基因的探索。


IgA肾病具有多个基因共同参与的复杂性疾病特性;同时,IgA肾病又具有极大的异质性,不同IgA肾病家系的发病因素不尽相同;


此外IgA肾病具有隐匿起病,间断出现尿检异常的特点,疾病的诊断依赖于有创的肾活检,因此,精准划分家族所有成员的健康/疾病表型,尤其是对年幼的患者存在难度,这些都影响了基于家系的遗传连锁分析方法在揭示IgA肾病致病基因方面的成功应用。


至今为止,基于连锁分析方法虽然发现数个染色体区段与家族性IgA肾病连锁,但致病基因至今仍未明确。


2.关联分析:


关联分析则是通过比较疾病人群和对照人群遗传序列上的差异,从而寻找与疾病状态相关联的遗传因素的方法。关联分析的方法不依赖于遗传家系的收集,适用于散发的多基因复杂性疾病。


同时,正因为研究对象为散发人群,纳入研究的遗传标记需要在人群中有一定的变异频率,对于变异率极低的遗传标记(例如次等位基因频率<1%),则会极大地降低统计效能。


与遗传连锁分析不同,关联分析中少数研究成员健康或疾病状态的错误分类对研究的影响要小很多,但人群分层现象却是面临的主要问题,因此,考虑病例或对照人群的遗传结构、控制人群分层,对于开展高质量遗传关联分析是很有必要的。


目前,遗传关联分析研究大体可分为两种,一种是有遗传假设的候选基因关联分析,另一种是无遗传假设的全基因组关联分析(GWAS)。


候选基因关联分析以机制研究结果为基础建立遗传假设,即候选基因(通常是少数几个)的遗传变异参与疾病发病,通过检测候选基因的遗传变异在病例-对照人群中是否存在差异,来验证前期遗传假设;全基因组关联分析则是在整个基因组范围内无偏向地挑选众多遗传标记(通常大于百万),筛选与疾病相关联的遗传标记。


在全基因组关联分析研究中,因检测的标记遍及全基因组,因此人群分层很容易能发现并通过统计学方法进行一定程度的校正,但也因众多遗传标记所带来的多重检验,对检测后的数据分析和结果揭示提出更高的要求。


在IgA肾病领域,早年开展了众多的候选基因关联分析研究,纳入的候选基因囊括MHC(majorhistocompatibilitycomplex,主要组织相容性复合体)n类分子基因,t细胞受体基因,肾素-血管紧张素系统相关基因,细胞因子、炎症因子和粘附分子基因等多个领域。


但他们存在样本量较小,统计效能不够;候选基因功能上与IgA肾病进展而非发病相关;或者候选基因不是IgA肾病发病特异的参与因素等诸多问题。因此,大部分的研究结果因不能获得独立人群的验证而暂未得到国际社会的共识。


虽然IgA肾病的发病机制至今仍不清楚,糖基化异常的IgA1分子是IgA肾病发病的始动因素巳获得国际社会的广泛认可。


Ali等的进一步研究发现IgA肾病患者IgA1分子的糖基化异常具有遗传性,表现为IgA肾病患者的血缘亲属中携带糖基化异常IgA1分子的比例较正常对照显著增高。


北京大学肾脏病研究所的前期研究也验证了IgAl分子糖基化异常的可遗传性,通过检测63例IgA肾病患者及其一级亲属或配偶发现,IgA肾病患者的一级亲属存在较正常对照显著增高的IgA1分子糖基化异常水平,而与IgA肾病患者共处同样环境的配偶则与正常对照无显著差别。


基于此IgA肾病启动因素研究的发现,北京大学肾脏病肾脏病研究所选择了大样本IgA肾病病例-对照人群中(670例患者和494例正常对照),以IgA1分子糖基化过程中的关键酶C1GALT1,ST6GALNAC2,C1GALT1为候选基因,开展了候选基因关联分析研究,并证明p1,3半乳糖转移酶的编码基因C1GALT1的单倍型(YATIG,YAGDA和YATDG)及a2,6唾液酸转移酶的编码基因ST6GALNAC2启动子区ADG单倍型与IgA肾病发病的易感性密切相关,并从功能和表型上加以验证;


进一步运用多位点的综合分析方法,阐明了糖基转移酶C1GALT1和ST6GALNAC2的基因交互作用不仅与IgAN的遗传易感性相关,还与IgA肾病患者的疾病严重性显著相关。


这一系列研究在国际上首次报告了蛋白0-糖基化的关键酶的编码基因遗传多态性与IgA肾病易感性的关联,并在IgA肾病领域开启了多基因交互作用分析的尝试。


近年来,GWAS研究带来了遗传学研究领域的长足进展。在IgA肾病中,分别在欧洲、北美洲和亚洲开展了3个独立的GWAS研究。


来自欧洲JohnFeehally等的研究仅在6号染色体的MHC区段发现IgA肾病发病相关联的的遗传信号;而北美洲AliGharavi等的研究除验证了6号染色体的MHC区段外,还发现两个遗传区段1q32和22q12与IgA肾病发病的关联;来自亚洲中国人的研究则除MHC区段和22q12外,又发现了两个新的区段17p13和8p23。


至此,GWAS研究发现的与IgA肾病发病相关联的遗传区段巳有5个,其中包括与获得性免疫相关的MHC区域,与天然免疫相关的8p23,17p13和22q12区域,以及与补体调控相关的1q32区域。


其中部分区段(MHC区域,1q32和22q12)与IgA肾病发病的关联巳在世界范围内的多个独立人群获得了验证。


GWAS研究带给我们海量数据的同时,也为后GWAS时代带来了许多的机遇和挑战。尽管目前已发现五个与IgA肾病发病相关联的遗传区段,但这些关联区域中的致病基因,以及致病基因的确切遗传发病机制还尚未明确;


在这些巳发现的IgA肾病发病关联区域外,是否还存在其它众多微效基因的协同交互作用影响IgA肾病,有待后期GWAS荟萃分析、基于通路的GWAS数据分析以及多基因交互作用分析阐明;


基于IgA肾病患者临床、病理表型的多样性,以及进展的不均衡性,寻找与特定表型和/或进展相关的遗传线索,对于早期发现高危患者并进行积极干预,从而延缓疾病的进展都具有积极的临床指导意义。


总之,在多基因复杂性疾病的遗传理念指导下,利用近年来长足进展的测序技术和生物信息分析技术,整合基因家系的连锁分析和基因散发人群的关联分析研究结果,重视多个因素复合遗传效应的研究,期望未来的IgA肾病遗传学研究能逐步揭示错综复杂的遗传发病和进展机制,促进IgA肾病诊断和治疗水平的提升,最终惠及广大的IgA肾病患者。


中华肾病研究电子杂志2014年4月第3卷第4期

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