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革兰阴性菌VAP的抗菌治疗策略

2014年8月26-29日,“平·治天下”国外专家巡讲第12季分别在西安、杭州、广州和深圳举行,西安交通大学第一附属医院杨岚教授和王雪教授担任西安会场主席,浙江医院严静教授和浙江大学医学院附属第二医院沈华浩教授担任杭州会场主席,南方医科大学珠江医院曾其毅教授和中山大学附属第一医院谢灿茂教授担任广州会场主席,深圳市第二人民医院冯永文教授和深圳市第六人民医院邓启文教授担任深圳会场主席。针对如何优化革兰阴性菌呼吸机相关性肺炎(VAP)的抗菌治疗,法国皮埃尔·居里大学让·沙斯特(Jean Chastre)教授做了精彩报告,第四军医大学西京医院徐修礼教授、浙江大学医学院附属第二医院张嵘教授、广东省人民医院侯铁英教授和南方医科大学南方医院孙树梅教授亦分别在4个会场进行了主题演讲。现整理巡讲活动主要内容呈现。


国外专家篇:


优化革兰阴菌VAP的抗菌治疗


VAP诊治依然是一个棘手的难题。针对多重耐药(MDR)菌VAP,如何选择初始治疗方案?有效治疗VAP的关键策略是什么?Chastre教授围绕上述问题对VAP治疗进行了阐述。


多重耐药菌VAP的初始治疗方案


恰当的抗菌治疗与更高的患者生存率相关。库马尔(Kumar)等的一项研究结果显示,接受恰当的抗菌治疗后,感染性休克患者的生存率显著高于不恰当的抗菌治疗(P<0.001)。不恰当治疗与MDR菌感染密切相关。


VAP常源于MDR菌感染,对于既往接受抗生素治疗的患者,在初始治疗时应选择氨基糖苷类、氟喹诺酮类联合抗假单胞菌头孢菌素类、抗假单胞菌碳青霉烯类或β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂,必要时再联合糖肽类以控制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。


碳青霉烯对部分难治性病原菌呈现出较高的体外累积敏感率,但依然面临产金属β-内酰胺酶耐药菌的严峻挑战。从药理学特点看,美罗培南在治疗严重细菌感染时具有以下潜在优势:①抗菌谱覆盖革兰阴性菌、革兰阳性菌和厌氧菌;②发生选择性耐药的倾向较小;③神经系统毒性较小,耐受性良好;④化学稳定性较好,允许延长输注时间以达到杀菌优化;⑤对VAP、复杂性腹腔感染、复杂性尿路感染等院内感染具有临床疗效。


有效治疗VAP的关键策略


与普通患者相比,危重症患者的药代动力学发生了改变,优化抗生素治疗面临更大挑战。有效治疗VAP的策略包括根据病原菌特点选择治疗方案、通过药代动力学/药效动力学(PK/PD)参数优化治疗方案、关注治疗疗程等。


根据病原菌特点选择治疗方案并非全部患者在整个抗生素治疗疗程中均须联合用药。然而,当感染由MDR菌或广泛耐药(XDR)菌引起时,联合治疗可使患者明确获益。戴科斯(Daikos)等的一项研究使用碳青霉烯治疗产碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌引起的血流感染。结果显示,含碳青霉烯联合治疗的患者死亡率低于不含碳青霉烯的联合治疗(19.3%对30.6%),同时联合治疗的死亡率低于单药治疗(27.2%对44.4%,表1)。



通过PK/PD参数优化治疗方案对于时间依赖性抗生素,持续输注可优化血药浓度大于最低抑菌浓度(MIC)的时间占给药间隔时间的百分比(fT>MIC),从而获得更高的临床治愈率。杜尔亨特(Dulhunty)等的一项研究使用β-内酰胺类治疗严重脓毒症患者,结果显示,持续输注组fT>MIC达标的患者比例显著高于间断输注组(81.8%对28.6%,P=0.001),临床治愈率也显著高于间断输注组(76.7%对50.0%,P=0.032,表2)。



关注治疗疗程对VAP患者进行治疗时须考虑适当的疗程,疗程太长会并未改善患者预后。Chastre等的一项研究评估了使用抗生素经验治疗8d和15d对VAP患者预后的影响,结果显示,治疗8d组与治疗15d组的60d死亡率无显著差异,但如果VAP由非发酵革兰阴性菌引起,则治疗8d的肺部感染复发率高于治疗15d(40.6%对25.4%,P=0.09),提示抗生素短疗程治疗对部分由非发酵革兰阴性菌引起的VAP可能是不恰当的。


针对MDR或XDR菌引起的VAP,可选择含碳青霉烯的联合治疗方案,同时应通过PK/PD参数优化治疗方案,并关注治疗疗程。此外,有效治疗VAP的关键策略还包括考虑感染部位及药物在该部位的穿透性、根据危重症患者的肾功能调整药物剂量、联合治疗48~72h后评估疗效以及时调整治疗方案等。总之,在革兰阴性菌VAP的抗菌治疗中,应根据患者具体情况采取恰当的策略,改善患者预后。


中国专家篇:


根据本地区细菌耐药监测结果开展MDR感染管理


关于2012年中国美罗培南敏感性监测研究(CMSS)结果,徐修礼教授指出,碳青霉烯对肠杆菌科细菌保持了较高的活性,但鲍曼不动杆菌的耐药性仍居高不下,且MDR鲍曼不动杆菌的检出率有增高趋势。值得重视的是,美国临床实验室标准化研究所(CLSI)于2012年修订了包括美罗培南在内的部分抗生素对铜绿假单胞菌的折点,对判断铜绿假单胞菌敏感性将产生明显影响。


关于浙江省耐药监测情况分析,张嵘教授指出,浙江省细菌耐药监测结果总体上与全国相似。浙江大学医学院附属第二医院的一项研究采用棋盘法联合药敏试验,结果显示美罗培南与阿莫西林/克拉维酸、头孢哌酮/舒巴坦、多黏菌素和阿米卡星具有一定协同作用,且替加环素与碳青霉烯也具有一定协同作用。棋盘法联合药敏试验有望为医生提供个体化的抗感染治疗方案,值得进一步研究。


关于MDR菌的医院感染防控,侯铁英教授指出,MDR菌感染既是临床问题,也是管理问题,这一问题已严重影响患者安全和医疗质量。


MDR菌防控的关键在于早发现、早干预。在早发现上,应通过主动筛查分辨出患者和医护人员中的无症状携带者,对无症状携带者采取早期隔离,以预防接触传播。在早干预上,应积极预防患者自身感染、合理使用抗菌药物,并在保证治疗效果的提前下缩短患者住院时间。


关于广泛耐药(XDR)菌背景下鲍曼不动杆菌感染与流行的应对策略,孙树梅教授指出,从流行病学特点看,鲍曼不动杆菌在医院环境下易于存活,且在人体各部位的定植率较高。在鲍曼不动杆菌的治疗上,可选择以碳青霉烯或多黏菌素为基础的联合治疗,同时应根据药物PK/PD参数优化治疗方案。在鲍曼不动杆菌的预防上,应在尽早发现、信息传递、有效隔离、合理消毒、合理使用抗生素、保护高危人群、人员培训和教育等各个环节加强管理。


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