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线粒体功能障碍与慢性肾脏病

文章作者:南京儿童医院 张爱华 


慢性肾脏病(CKD)已成为21世纪人类面临的重要公共健康问题,近年来研究表明,活性氧在CKD发生及进展中发挥重要作用,但活性氧的来源尚不清楚。


线粒体是细胞中重要的细胞器,它不仅是细胞能量储存和供给的场所,也具有多种重要的生理功能。线粒体是体内活性氧的最重要的来源。


线粒体功能障碍时,线粒体呼吸链产能减少、活性氧产生增加以及线粒体DNA受损。迄今,线粒体功能障碍在CKD发生及进展中的作用鲜有研究报告。


我们通过多种肾脏病动物模型(5/6肾切除、阿霉素肾病、醛固酮灌注以及白蛋白负荷模型),动态观察线粒体功能障碍与蛋白尿及肾组织病理损伤的关系。


我们的研究揭示,线粒体功能障碍是CKD肾组织病理损伤的早期事件,可直接诱导肾损伤;沉默信息调节因子1(SIRT1)激动剂(白藜芦醇和SRT1720)、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂罗格列酮以及中药槐耳青蒿可通过阻断线粒体功能障碍降低蛋白尿,减轻肾组织病理损伤,有望成为研发治疗CKD新药的有益靶标。


我们进一步应用还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶基因敲除小鼠以及线粒体氧化应激阻断剂探讨线粒体功能障碍在CKD高血压发生中的作用。


我们首次发现线粒体源性氧化应激在CKD高血压发病机制中发挥重要作用,有望成为研发CKD高血压治疗药物的有益靶标;SIRT1激动剂SRT1720可通过阻断线粒体功能障碍而拮抗高血压的发生;去-O-甲基毛狄泼老素,作为一种新型盐皮质激素受体拮抗剂,可阻断高血压、减轻肾损伤,有望成为CKD高血压治疗的新型药物。


线粒体功能障碍在肾脏疾病中发挥重要作用,因此,保护线粒体功能,阻止其功能障碍的发生,将有助于多种肾脏疾病的治疗。


线粒体在肾脏疾病中的作用可能仍旧被低估了,尤其在原发性肾小球及肾小管疾病中。然而,目前尚无可靠易行的方法来检测线粒体功能障碍的发生,以线粒体为靶点的新的治疗手段的研究也还刚刚起步。当这些问题都得以解决的时候,将开拓肾脏疾病治疗的新前景。


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