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中国大陆间质性肺疾病流行病学资料及研究进展

作者:王柳盛 李惠萍


一、中国大陆间质性肺疾病 (ILD) 流行病学资料


1.中国大陆 ILD 的发病情况和变化趋势


目前国内尚无基于人口基数的 ILD 中国大陆全国性流行病学资料。几项较大样本的区域性资料显示,ILD 发病在我国呈明显增加的趋势:


2003 年中华医学会呼吸病学分会间质病学组对国内十家医学院附属医院在 1990-2003 年收治的 2 764 例 ILD 的调查报告显示,1990 年仅收治 ILD 56 例,占呼吸科和全院住院人数比为 1. 98% 和 0.11%;至 2003 年收治的 ILD 增至 485 例,占呼吸科和全院住院人数比为 4. 66% 和 0.25%,较 1990 年增加近 9 倍。

魏路清等统计了 2003-2009 年天津市 10 家综合医院收治的 ILD,2003 年仅收治 29 例,占呼吸科和全院住院人数比为 4. 52%0 和 0.21%;至 2009 年收治的 ILD 增至 237 例,占呼吸科和全院住院人数比为 39. 5%0 和 1.51‰;5 年内收治数超过 8 倍。


重庆市 5 家教学医院收治的 ILD 从 2002 年占呼吸科住院人数的 2. 83‰增至 2006 年的 8.29‰。上海市肺科医院单中心报道,1990-2003 年住院 ILD 患者 395 例,其巾 1998-2003 年(6 年)收治 337 例,占 14 年总例数的 85.3%,呈明显的上升趋势。上述资料提示,ILD 在中国大陆的发病率有上升趋势,与国外报道一致。


2.ILD 的年龄和性别特点


ILD 以老年人为多,重庆市的资料显示,ILD 患者的年龄为 (61. 65±13. 31) 岁;天津市的资料显示,ILD 患者的年龄为 (69. 28±12. 09) 岁。汇总分析上述 4 项资料发现,4 297 例 ILD 患者中>50 岁者 2 959 例 (68.9%),主要包括特发性肺纤维化(IPF) 和结缔组织病相关 ILD;而结节病、外源性过敏性肺泡炎 (EAA) 则主要见于<50 岁患者。


性别以男性为多。上海市、天津市、重庆市报道的 1 533 例 ILD 患者巾,男性 868 例,女性 665 例,男:女为 1. 31:1;其中男性多见的病种主要包括 IPF、弥漫性泛细支气管炎 (DPB)、呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病 (RBILD),女性多见的病种有隐源性机化性肺炎 (COP)、非特异性间质性肺炎 (NSIP)、结节病、结缔组织病相关 ILD 等。


3.ILD 的病种分布及其与职业的相关性


综合分析国内 2 项研究,3 568 例患者巾未分类的 ILD 占 53%(1 891 例),IPF 约占 26%(894 例),结缔组织病相关 ILD 占 14%(499 例),结节病占 4%(144 例),EAA 占 3%(100 例)。


Zhang 和 Liu 回顾性分析 1999-2009 年国内经肺活检诊断的 ILD,175 例特发性间质性肺炎 (TTP) 中 IPF 患者最多 62 例 (35.4%),其次为未分类 ILD 38 例(21.7%),NSIP 34 例(19.4%)。上海市肺科医院报道的 89 例 TTP 中,普通型间质性肺炎(UIP) 占 48.3%,可见 IPF 仍是 TTP 巾较常见的病种。


但上述资料中未分类 ILD 所占比例最高达 53%,明显高于国外报道 (意大利为 11%,比利时的佛兰德斯地区为 13%),可能受国内基层医生对 ILD 影像学特点的掌握、病理活检有限、病理诊断水平等诸多因素的影响有关。


李惠萍等报道,其院收治的 395 例 ILD 患者中 35. 9% 有明确职业史,其中以农民和棉纺 T 种为主;此外部分病种患者吸烟率高,如 IPF 有 48. 8%、RBILD 有 57. 1% 患者吸烟。天津市的数据亦显示,ILD 患者中吸烟比例高达 55.2%。提示特定职业或环境暴露可能与某些 ILD 病种的发生有关。


4.ILD 的临床表现与预后


几乎所有 ILD 患者均有不同程度的呼吸困难和咳嗽;约一半的患者可闻及 velcro 啰音;约 15% 的患者有杵状指/趾,且病程长于 6 个月。从出现症状至确诊时间为 1 周 - 360 个月,中位时间 13 个月。随着医生对疾病的深入认识,6 个月内确诊的患者比例近些年有很大提高,可达 45. 6%。不同类型的 ILD 预后不同,如 EAA、药物相关性 ILD 在停止触发因素接触后可痊愈,结缔组织病相关 ILD 在控制基础疾病后肺部症状多可长期稳定;而以肺纤维化为主要表现的 IPF 则预后差,重庆市和天津市统计的住院 ILD 患者中,住院期间病死率分别为 8.68% 和 10.2%,呼吸衰竭患者均超过 30%,导致患者死亡的主要原因与病情急性加重相关,目前仍缺乏系统分析。


二、ILD 发病机制研究


IPF 是 ILD 中最具代表性的类型,其病因和发病机制不清,临床和影像学表现具有明显的特征性,临床诊断已形成规范,但治疗手段有限,预后差。国内学者对其发病机制的研究主要集中在以下几个方面:


1.氧化/抗氧化失衡与 IPF


早在 1987 年国外学者即从 IPF 患者支气管肺泡灌洗液中检测到大量的脂质过氧化物,其后证实脂质过氧化物可对肺组织造成损伤;推测 IPF 患者体内存在氧化/抗氧化失衡。国内部分研究结果显示,IPF 患者肺内存在多种抗氧化物如血红素氧合酶 -1、氧化细胞外超氧化物歧化酶等表达降低,而氧化物表达上升,提示 IPF 患者体内存在氧化/抗氧化失衡。


2.细胞外基质降解、沉积异常与 IPF


国外研究证实,IPF 患者细胞外基质的主要组成成分Ⅰ型胶原、Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原及层黏连蛋白表达较健康人多,而细胞外基质的降解抑制物基质金属蛋白酶抑制剂 (TIMPs) 在 IPF 患者肺组织中的表达显著高于健康人。


国内学者多项研究结果与国外研究基本一致:肺纤维化动物模型证实,在炎症期多种基质金属蛋白酶 (MMPs) 表达增强,TIMPs 蛋白表达较弱,肺纤维化期则表现为以 TIMPs 表达增强为主。因此推测在疾病早期,MMPs 起着破坏作用,而后期 TIMPs 表达增强抑制细胞外基质降解,促进肺纤维化形成。


3.上皮 - 间叶细胞转分化与 IPF


有报道称 IPF 患者肺活检中超过 80% 的肺泡上皮细胞有上皮细胞和间叶细胞标志物的共定位;Yao 等用肿瘤生长因子 B1 刺激 SD 大鼠肺泡上皮细胞发现,细胞呈肌纤维母细胞样形态改变,成纤维细胞表面标记物α- 平滑肌肌动蛋白表达明显增加;Zhang 等在支气管上皮细胞巾也观察到类似的改变;而进一步的研究发现,肿瘤生长因子 B1 可能通过 p38 MAPK 和 JNK 磷酸化途径参与上皮一间叶细胞转分化的进程。提示,肺泡上皮细胞和支气管上皮细胞有可能发生上皮 - 间叶细胞转分化而参与肺纤维化形成。


4.遗传易感性与 IPF


近年遗传学研究认为,遗传因素或先天性易感因素与 IPF 的发病可能有关;国内学者研究发现,IPF 患者 HLA-A 和 HLA-B、肿瘤生长因子 B、纤溶酶原激活物抑制物 -1、血管内皮生长因子等的基因多态性表达不同于健康人群,推测基因的异常表达可能在 IPF 的发病中起一定作用。


三、ILD 的诊治


我国 ILD 的诊断基本参照国际指南。上海市肺科医院针对结节病与结核分枝杆菌阴性肺结核病鉴别诊断困难的问题展开研究,自主研发了结节病与结核分枝杆菌阴性肺结核病鉴别诊断系列新技术:(1) 实时定量 PCR,从病理组织切片角度鉴别两种疾病;(2) 临床 - 影像 - 病理综合评分系统,从临床角度为两种疾病的鉴别诊断提供另一手段。两种方法联合应用使获得病理组织仍无法确诊的结节病或结核分枝杆菌阴性肺结核病的诊断率提高了 74%。


1.肺组织靶向性糖皮质激素(以下简称激素)的研发


在 ILD 中,除 IPF/UIP 目前不主张使用激素治疗外,其他多数 ILD 的主要治疗药物仍是激素,且疗效确切。但长期应用激素的副作用也非常明显,如何最大程度发挥激素的有效作用,同时又最大限度地减少其副作用是用好激素的核心问题。Chen 等研发了一种具有肺组织靶向的地塞米松免疫脂质体,经动物实验证明,该制剂在肺内的地塞米松浓度较常规制剂 12 h 的 AUC 提高了 40 倍,峰浓度提高 5 倍;且可明显提高肺损伤动物的存活率,显示出良好的肺组织靶向治疗效果。


这一激素新制剂首次提出肺组织靶向治疗的新理念,可大大提高肺组织药物浓度,减少其他器官的药物分布,可减少用药剂量,提高疗效,减少副作用,为 ILD 治疗提供了高效、低毒的新选择。


2.抗纤维化治疗药物的进展


肺纤维化是多种肺部疾病的终末期表现,也是多种 ILD 的结局性表现;部分 ILD 如 IPF 早期就以纤维化为主要表现。因此对抗纤维化治疗药物的研究对 ILD 的治疗具有重要意义。


国内学者也进行了多种药物的尝试,如索拉菲尼在细胞和动物实验中发现可阻止上皮一间叶细胞转分化过程,并能诱导成纤维细胞凋亡,减少胶原沉积而减轻肺纤维化程度,但在临床应用巾的价值还有待进一步探索。目前国内多个吡啡尼酮临床试验取得了令人兴奋的结果,为缺乏药物治疗的 IPF 患者带来了曙光。


3.骨髓干细胞在 ILD 治疗巾的潜在价值


利用骨髓干细胞增殖和多向分化的潜能,已用于多种疾病的治疗。Wang 等报道了 10 例移植间充质干细胞治疗多发性肌炎/皮肌炎耐药的患者,其临床症状及并发的 ILD、顽固性皮肤溃疡均见好转。虽然间充质干细胞的免疫原性很低,但移植物抗宿主病仍是一个亟待解决的难题,且这种方法收集的间充质干细胞数量少,需要体外复杂的处理程序,移植条件要求高等限制了其临床应用。


Zhang 等根据骨髓干细胞具有损伤组织归巢定植的特性,用重组人粒细胞集落刺激因子 3 动员肺纤维化模型动物白体骨髓干细胞,发现动员出的骨髓干细胞向受损肺组织迁移,并短暂停留,总体上能减轻肺泡损伤、降低肺纤维化程度,延长动物存活时间,为 ILD 的治疗提供了新方法,极具临床应用前景。


4.肺移植在 ILD 治疗中的地位和最新进展


目前肺移植是唯一可延长肺纤维化患者生存期的治疗手段,国内报道的首例 IPF 肺移植是在 1995 年 32,至 2012 年底全国肺移植总例数达 351 例。但仅 1 篇在国际刊物报道,该院从 1978-2010 年共完成 100 例肺移植,5 年生存率达 40.7%,平均存活时间为 3.4 年;其中 IPF 患者 47 例,最长存活时间达 6 年。反映我国的肺移植水平已与国际水平接近。


四、ILD 研究存在的问题、机遇和挑战


从国内的研究可以看出,随着国内外学术交流增多,国内学者对 ILD 的认识有了很大的提高,研究热情也在不断高涨,已有一些原创性的研究报道。相信通过多种途径呼吁政府对 ILD 予以足够的重视,加大研究投入,采用多种学术交流的形式进行 ILD 基本知识的继续教育与宣传,提高国内临床医师对 ILD 的认识与诊治水平;推动 ILD 领域的基础与临床研究,走向国际前沿,创造出具有巾国自主知识产权的原创性科研成果,造福于 ILD 患者。


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