当前位置:首页 > 医学进展 > 感染 > 正文

科学家发现乙肝病毒免疫新机制

文献标题The RNA Sensor RIG-I Dually Functions as an Innate Sensor and Direct Antiviral Factor for Hepatitis B Virus.

文献来源:Immunity 2015 Jan 20;42(1):123-132


乙型肝炎是中国人群中高发的一类传染型疾病,乙肝会导致肝功能障碍,肝硬化以及肝癌的发生。引起乙肝的是一种B型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)。


宿主对外援病原体的入侵具有一系列的抵抗机制。对于病毒来说,其携带的DNA或RNA分子能够被细胞内部的各类感受器分子识别(如病毒5' 磷酸化或双链RNA可以被RIG-I (retinoic acid-inducible gene-I)分子识别),通过下游一系列的信号传递机制,产生大量I型及III型干扰素,起到杀伤病毒的作用。然而,目前对于HBV的免疫机制研究还不是很清楚。


之前的研究发现:对于HBV的感染,宿主产生的I型干扰素远不如HCV(丙型肝炎病毒)的感染。最近,日本北海道大学遗传医学研究所的Akinori Takaoka课题组在《immunity》杂志发表了他们对于宿主抵抗HBV感染机制的最近研究成果。


首先他们向人肝细胞系中转染HBV基因组,并对随后细胞各类干扰素的表达情况做了检测。结果显示:干细胞产生极少的I型干扰素,但能够产生明显的III型干扰素(IFN-λ)。另外,干扰素的产生受到病毒复制的影响:通过药物处理人为地将病毒复制能力抑制住将不会看到INF-λ的产生。


之后作者对哪一类感受器分子介导了INF-λ的产生做了研究。他们通过RNAi的手段分别将细胞内已知的感受病毒DNA或RNA的感受器分子进行抑制。结果显示,只有当RIG-I被抑制时,病毒基因组转染导致的INF-λ爆发才能得到抑制。同样,作者人为抑制了RIG-I下游已知的信号传导分子(TRIM25,MAVS,TBK,IRF-3),发现III型干扰素的产生同样受到了影响。说明RIG-1是这一信号传递过程的关键分子。


那么RIG-I是如何感受到病毒的存在的呢?之前的研究证明RIG-I能够识别DNA以及RNA,作者希望了解在HBV的感染中,RIG-I的识别对象DNA还是RNA。因此,作者纯化了HBV感染后的肝脏细胞的核酸组织(其中含有病毒核酸),分别用DNA酶与RNA酶进行消化,随后将核酸组织刺激肝脏细胞。


结果显示:当经过RNA酶消化后,肝脏细胞产生INF-λ的能力下降了,暗示了RNA可能是RIG-I的配体。 已知HBV是一类DNA病毒(即遗传物质为DNA),其DNA的复制需要依赖于一个中间体RNA完成。作者针对HBV转录生成的各类RNA均设计了siRNA进行干扰,结果显示:siRNA处理后的病毒感染不再引起肝脏细胞表达INF-λ。


作者通过突变分析发现:HBV复制过程中产生的3.5 kb的pregenomic RNA(pgRNA),特别是其5'端的序列,对于RIG-I的识别具有非常重要的作用。随后的体外生化试验也完美地证明了RIG-I与HBV pgRNA 的5'端具有特异性的相互作用。


最后,作者通过生化实验发现RIG-I能够同时结合pgRNA以及病毒本身的聚合酶(主导DNA的复制)。功能检测发现这种结合方式有效抑制了病毒的复制。


综上,这项研究发现RIG-I是响应HBV入侵的信号感受器,可以通过经典的抗病毒免疫信号通路激活INF-λ的表达;此外,RIG-I还可以直接作用于病毒pgRNA以及聚合酶,从而抑制其复制。


阅读次数:  
更多 乙型肝炎 相关资讯:
    无相关信息

发表评论