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糖尿病肾脏疾病流行病学研究概况

文章作者:李社冉 牛建英 顾勇


慢性肾脏疾病(chronic kidney disease,CKD)是心血管疾病的重要危险因素之一,导致终末期肾脏疾病(ndstage renal disease,:SRD)发病率及患病率升高,已成为世界范围的重要公共健康问题。据美国肾病数据登记系统(the United States Renal Data System,USRI)S)显示,在2010年,美国ESRD患者达到594374例,产生的医疗费用为475亿美元。


根据中国透析登记,截止2011年,全国透析总人数达248628例,其中血液透析患者221628例,腹膜透析患者27000例,还有绝大部分ESRD患者由于经济原因未能接受肾脏替代治疗。糖尿病是引起CKD的主要原因之一,也是欧美国家ESRD的首位病因。


糖尿病肾脏疾病(diabctic kidney disease,DKD)是糖尿病导致的肾脏疾病,1型糖尿病发病5年后可出现,部分2型糖尿病在确诊时已存在肾损害。由于糖尿病是一个常见病,糖尿病患者也可合并发生非糖尿病肾病(nondiabetic renal diseases,NDRD)。


对糖尿病患者进行CKD的早期筛查,早期干预,延缓其进展,降低ESRD发病率,减少心血管疾病发病及死亡,意义重大。这也成为近几年内分泌学及肾脏病学领域研究焦点。本文主要就该领域研究现状做一综述。


一、DKD流行概况


1.发达国家DKD流行情况


发达国家在社区糖尿病患者CKD的流行病学研究起步较早。2002年美国肾脏基金会(National Kidney Foundation,NKF)首次正式提出CKD的定义及分期,后改善全球肾脏病预后组织(kidney disease improving global outcomes,KDIGO)对其做了进一步修改,确定了CKD的诊断标准,使不同国家和地区CKD研究有了共同的参考,CKD定义为估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)〈60ml.min-1.(1.73m2)-1,和(或)肾损伤(主要为白蛋白尿)持续3个月以上,根据eGFR的水平将CKD分为1〜5期。2006年英国一项研究对7596例社区糖尿病患者分析发现,cGFR〈60ml.min-1.(1.73m2)-1者有1715例(占27.5%),但未报告白蛋白尿的患病率。


美国第四次国立健康与营养调查(NHNKSff)3]从全国随机抽取8188名年龄>20岁的成人,发现确诊的糖尿病患者、未诊断者及糖尿病前期患者CKD患病率分别为39.6%,41.7%及17.7%。


西班牙一项全国性的横断面调查纳人了1145例接受初级医疗服务的2型糖尿病患者,结果发现CKD患病率为27.9%(319/1145),其中CKD1期、2期、3期、4期+5期患者患病率分别为3.5%(40/1145)6.4%(73/1145)、16.8%(193/1145)及1.2%(13/1145)白蛋白尿患者有176例,患病率为15.6%,其中149例为微量白蛋白尿,患病率为13.0%,27例为大量白蛋白尿,患病率为2.4%。


在eGFR〈60ml.min-1.(1.73m2)-1的患者中69.%为正常白蛋白尿。西班牙另一项研究通过分析在社区卫生中心就诊的2型糖尿病患者,结果提示该人群CKD患病率为34.6%,eGFR〈60ml-min-1• (.73m2)-1的比例为25.2%,而在eGFR下降的患者中,1.%有白蛋白尿,与前述结果较一致。


2007年法国一项研究从全国医保数据库中随机人选8926例服用降糖药物或胰岛素的患者,对患者和医生分别进行问卷调查,结果估计该人群CKD患病率至少为29%。在荷兰、加拿大、澳大利亚社区糖尿病患者中可以观察到相似的结果。


2.中国DKD流行现状


中国糖尿病患者CKD的调查多局限于某一区域,缺乏全国性的横断面数据。其中,上海糖尿病并发症(shang hai diabetic complications study,SHDCS)研究—71从中心城区抽取3714例研究对象,将其分为糖尿病组、糖尿病前期组及正常糖耐量组,发现糖尿病组中微量白蛋白尿、大量白蛋白尿及CKD的患病率分别为22.8%(210/930)、3.4%(31/930)及29.6%(269/930),显著高于正常糖耐量组。


而许嵘等对上海郊区一个社区1421例糖尿病患者调查发现,该人群共587例患者存在CKD,患病率为41.3%,310例患者cGFR〈60ml.min-1.(1.73m2)-1,患病率为21.8%。


杨俊等纳人1521例2型糖尿病患者,结果显示CKD及白蛋白尿患病率分别为31.0%(472/1521)和28.9%(440/1521)。截止2013年底,上海市闵行区已有约55000例糖尿病患者定期在社区卫生服务中心随访,我们对有肾脏指标评估结果的患者初步分析发现,这部分人群CKD患病率大致为36.0%。


这些基于社区的流行病学调查均提示在糖尿病患者中CKD的患病率超过20.0%,显著高于普通人群。


二、DKD的危险因素


1.遗传与种族因素


对糖尿病患者观察研究显示,部分持续高血糖患者从不出现肾脏疾病,相反,血糖控制良好的患者却出现肾脏并发症,提示高血糖虽是DKD的必要因素,却不是唯一因素,遗传因素在其发生、发展中可能起重要作用。


1989年Scaquist等学者首次报道合并肾病的亲代1型糖尿病患者其子女发生肾病的概率比不伴肾病1型糖尿病患者的子女高(3%比17%),提示DKD发生存在家族聚集性。这一现象在2型糖尿病患者也得到了验证。


最近,全基因组关联研究发现位于吞食和细胞能动性1基因(ELmo1)上两个单核苷酸基因多态性位点rs0861025及rs451041可增加1型糖尿病的DKD发生风险。


肾病和糖尿病家族调查(FIND)研究一致发现,基因位点包括18q22-23、q35-36、p15及10q26,与2型糖尿病DKD发生风险关联程度较高这些易感基因的发现及确定意义重大,可协助早期识别可进展至DKD的糖尿病患者。


DKD发生也具有种族差异,研究报道非裔美国人,西班牙人、亚洲人出现DKD的风险是高加索人的2〜3倍。美国一项纳入15683例2型糖尿病患者的研究发现,与非西班牙白人相比,少数种族(包括亚洲人、西班牙人及非西班牙黑人)出现伴蛋白尿的DKD的风险增加(4.8%~37.9%比24.8%)而出现非蛋白尿的DKD的风险却降低(.3%〜9.8%比11.7%)。种族差异引起DKD不同表现的原因需要更加深入的研究进行探讨。


2.年龄


随着年龄增长,老龄化过程使肾脏出现一些非特异性的病理改变,包括不同程度的血管病变、系膜细胞和内皮细胞增多及相关的足细胞耗竭,与胶原纤维堆积相关的间质纤维化和球性硬化。


老化的肾脏也可出现系膜基质增多、基底膜增厚等与DKD相似的病理表现,这些病变可因糖尿病的存在而加速进展,使因糖尿病而减低的肾脏自我修复能力进一步受损。


有研究提示普通人群40岁以后cGFR以1ml.min-1.(1.73m2)-1/年的速率下降,65岁以后下降速度将加快。


jiang等对245名健康成人进行5年随访发现,随着年龄的增长,cGFR逐渐下降,而对不同年龄段的cGFR改变值(AcGFR)进行比较发现,年龄在60〜74岁及75岁以上的患者AcGFR要显著高于45〜49岁年龄组及小于44岁组。


而Koch等对44例2型糖尿病合并肾功能不全的患者研究后得出年龄与菊粉清除率(GFR金标准)显著相关。一项纳入541例2型糖尿病住院患者的多中心横断面观察研究显示年龄与肾功能不全相关。


3.性别


性别对DKD发生的影响目前不明确,雌激素可能具有潜在的肾脏保护作用。在卵巢切除的小鼠中,雌激素不足将加速肾小球硬化的进展。而对绝经后妇女进行雌激素补充,可以降低蛋白尿水平。成纤维生长因子23(FGF-23)是CKD进展预测因子,它在未进行激素替代治疗的绝经后女性水平要高于进行激素替代治疗的绝经后女性,也高于男性。


与非糖尿病女性相比,有糖尿病者雌激素水平较低,绝经后糖尿病女性患者可能是DKD的高危人群。一些研究提示女性糖尿病患者与男性相比,发生CKD风险增加。


Yu等对一个抑郁对糖尿病影响的前瞻性研究队列中4400例糖尿病患者评估发现,不论年龄,女性与男性相比,发生严重CKD、血脂异常、肥胖等的风险更高。对研究对象按年龄分层发现,大于60岁女性与同龄男性相比,发生严重CKD、高血压、血脂异常、肥胖等风险更大;在小于60岁组,女性与男性发生上述疾病的风险相似。


一项研究纳入3288例糖尿病患者,结果女性cGFR<60ml.min-1.(1.73m2)-1的患病率高于男性[91。与上述研究相反的是,来自日本的糖尿病人群研究均发现男性DKD患病率高于女性。性别在DKD发生的影响需要更大样本的流行病学研究及相关基础研究来进一步阐明。


4.高血压


DKD的自然病程包括血压升高、蛋白尿增加及肾功能下降。多数糖尿病患者合并原发性高血压。血压水平增高与DKD发生相关,也加速DKD的进展,降低血压可以减慢肾功能下降速度,这种关系在多个研究中被发现。


一项研究对2型糖尿病患者进行长期随访,发现血压在正常范围内时,若血压水平越高,发生肾功能下降的风险也越大。


发生的细胞及分子机制为高血压可导致肾小球入球小动脉扩张大于出球小动脉扩张程度,引起肾小球毛细血管高压力,肾小球容量改变,高血糖状态可加剧这种变化,进而使系膜细胞、足细胞、内皮细胞等细胞代谢与功能发现改变,系膜细胞数量增多,细胞外基质产生增加,致纤维化因子TGF-β1、TGF-β1I型受体及TGF-β1II型受体的基因及蛋白表达增加,足细胞体变小,足细胞黏附减弱,肾小球基底膜损伤、足细胞耗竭等,引发及加重蛋白尿及肾脏功能恶化。


5.糖尿病病程


泰国一项研究纳人公立医院门诊就诊的977例2型糖尿病患者,结果显示DKD的患病率为37.2%,糖尿病病程是发生CKD的危险因素之一。另一项回顾性队列分析发现糖尿病病程超过10年,与DKD的进展有关。


6.高尿酸血症


高尿酸血症与肾脏疾病相关。在糖尿病中,高尿酸血症仅仅是DKD的标志物,还是参与了DKD的发生,目前仍无共识。Stcno糖尿病中心对1型糖尿病患者进行18年随访,每3年测定一次血尿酸水平,结果这些患者血尿酸水平均在正常参考范围内,但进展至大量蛋白尿组患者血尿酸水平显著高于正常蛋白尿或微量白蛋白尿组。


另有前瞻性研究发现血尿酸水平与1型糖尿病早期肾功能下降相关。血尿酸水平也是2型糖尿病发生CKD的预测因素之一。以上结果提示血尿酸可能参与DKD的发生,具体机制仍待进一步明确。


7.糖化血红蛋白


高血糖是产生DKD的基本原因。糖化血红蛋白(glycatcd hacmoglobin,HbA1c)可反映患者近3个月的血糖平均控制水平。中国2010糖尿病防治指南建议将HbA1c控制在7%以内。


Luk等对8439例2型糖尿病患者进行长期随访发现,与未发生CKD者相比,出现CKD的患者HbA1c平均值及标准差均较高。多因素分析显示,HbA1c标准差是发生CKD及心血管疾病的独立危险因素。


在另一个2型糖尿病患者前瞻性队列研究中,持续蛋白尿组的HbAlc的基线水平比持续正常白蛋白尿组显著增高。多因素回归分析发现,随访过程中HbAlc的平均值是发生蛋白尿的危险因素。上述研究提示HbAlc的基线及均值水平可能是发生CKD的一个危险因素。


三、DKD的鉴别


DKD与NDRD均可以在糖尿病患者中发生,NDRD在2型糖尿病中尤为常见,两者的临床表现、治疗原则、预后不尽相同。


与DKD相比,NDRD预后相对较好,某些NDRD(如微小病变肾病)经明确诊断后给予适当的治疗,蛋白尿可得到缓解,可避免肾功能进一步恶化及进展至KSRD,若忽视了NDRD的诊断,则失去最佳治疗时机,可导致肾功能丧失及ESRD的发生。


因此对糖尿病患者进行DKD与NDRD的鉴别研究,为临床实践提供进一步指导,也成为了研究者关注的热点。Das等对75例进行肾活检的2型糖尿病患者分析发现,表现为糖尿病肾小球硬化的患者27例(占36.0其余均为非糖尿病肾病。


在NDRD中,最常见的是微小病变肾病,占12.5%,狼疮肾炎和肾小球间质性肾炎则分别占6.3%和10.4%。


Pham等对1995年~2005年间实施肾活检的233例2型糖尿病患者研究显示,单纯糖尿病肾小球硬化者为64例(占27.5%)病理诊断为NDRD124例(占53.2%),NDRD合并糖尿病肾小球硬化45例(占19.3%)在所有NDRD中,局灶性节段性肾小球硬化26例(占21%)是最常见的病理类型,其次为微小病变肾病19例(占15.3%)。


IgA肾病7例(占15.6%)及膜性肾病6例(占13.3%)是NDRD合并糖尿病肾小球硬化患者最常见的两种表现。段俗言等_331对105例实施肾活检的2型糖尿病患者分析发现,DKD患者有54例(占51.3%)而非糖尿病肾损害者51例(占48.57%)其中局灶节段性肾小球硬化25例(占49.02%)IgA肾病16例(占31.37%)系膜增生性肾小球肾炎8例(占15.69%)、IgM肾病2例(占3.92%)与国外研究结果有一定差异。


总体看这三项研究均为回顾性分析,在样本选择方面存在偏移,并不能真正反映群体糖尿病患者CKD的临床病理特点。许嵘等对1421例社区糖尿病患者研究显示,将合并镜下血尿或肉眼血尿但未合并糖尿病视网膜病变或神经病变的蛋白尿患者临床诊断为NDRD时,得出该人群NDRD患病率为13.44%,与其他文献得出的糖尿病患者NDRD患病率为15.7%的结果相似。


但在上述两项分析中,NDRD诊断仅为临床诊断,具体病理构成仍无明确结论。肾脏疾病预后质量测评(Kidney Disease Outcomes Quality Initiative,KDOQI)糖尿病与CKD临床实践指南提出,出现以下任何一种情况要考虑其他原因CKD可能:蛋白尿不伴有糖尿病眼底病变,GFR水平低或迅速下降,迅速进展的蛋白尿或肾病综合征,反复出现的高血压,其他系统性疾病的症状或体征及血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂治疗2〜3个月后GFR下降大于30%。


约30%~60%的糖尿病患者存在不同程度的CKD,在这一高危人群中开展早期筛查,早期诊断、早期干预,采取综合措施控制血压、血糖、血脂、血尿酸水平,可以减少CKD及ESRD的发病率及患病率,降低心血管事件,改善长期预后,降低公共医疗负担,对糖尿病患者的综合管理至关重要。


临床肾脏病杂志2014年10月第14卷第10期

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