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Nature综述:2014年肝病学新进展之乙肝病毒再激活

2014年,涉及宿主病毒互动的新发现和关于隐匿性HBV感染再激活的新研究吸引了大量的关注和兴趣。近期发表在《Nat Rev Gastroenterol Hepatol.》的一篇综述对乙肝病毒受体和乙肝病毒再激活方面的新进展做了详细介绍。在昨天发布的《Nature综述:2014年肝病学新进展之乙肝病毒受体》一文中,我们介绍了乙肝病毒受体相关研究进展,本文继续介绍乙肝病毒再激活方面的新进展。

 

2014年的另一项重要的进展就是对HBV再次激活的理解。尽管1994年我们描述了HBV隐性感染(血清乙肝表面抗体阴性、血清中和/或肝内可以发现HBV DNA),但其临床意义仍然不是很明确。

 

对于这一情况缺乏认识的部分原因是大多数患者疾病的临床表现较轻微。我们可以这样更好的描述隐性感染,即HBV通过输血传播,但是因为新的类型的免疫抑制药物(抗-CD20单克隆抗体——利妥昔单抗和奥法木单抗)的应用,现在HBV隐性感染吸引了更多的注意。这些药物不仅彻底改革了不同血液学疾病和免疫性疾病(例如淋巴瘤和风湿性关节炎)的治疗,还强调了由于HBV的再次激活,在更广阔的医学领域内考虑乙型肝炎隐性感染的重要性。

 

2001年,有报道称,在应用利妥昔单抗治疗的淋巴瘤患者中出现了致命性的HBV再次激活(从乙肝表面抗原阴性、乙肝表面抗体阳性状态被激活)。随后又有多个病例报道,回顾性研究发现了这种可能致命的状况。然而,这些研究仍存在一些问题,包括这是一个回顾性的研究,缺乏HBV DNA浓度的标准监测来记录HBV的再次激活,而且使用不同的试验终点。同样的,还缺少HBV再次激活、时间间隔和监测参数的精确数据以及决定开始抗病毒治疗的数据。

 

2014年,2个回顾性研究评估了乙肝表面抗原阴性、核心抗体阳性的、应用包含利妥昔单抗化疗的淋巴瘤患者HBV再次激活的频率和治疗。Hsu等人进行的首个研究报道:经过中位数为27.4个月的随访,应用HBV DNA检验方法,将1,000 单位/ml (~200IU/ml)作为检测的下限,17/150 (11.3%)的患者出现了HBV再次激活。应用敏感性更高的HBV DNA检验方法,将300 单位/ml (~60IU/ml)作为检测的下限,再次激活率增加到18.9% (27/143)。10位患者出现了HBV相关性肝炎爆发,其中7位患者谷丙转氨酶增加了10倍。没有应用恩替卡韦治疗造成肝炎相关性死亡的病例报道。

 

Seto等人进行的第二个研究显示HBV累积再次激活率增加:利妥昔单抗治疗6个月后增加了23%,1年后增加了29%,2年后增加了41.5%。乙肝表面抗体阳性的患者再次激活率低于表面抗体阴性的患者:15% vs 49% (6个月); 21% vs 58% (1年); 34% vs 68% (2年)。这一研究采用了高敏感性的HBV DNA检测方法,将10  IU/mL作为检测的下限。

 

所有患者一旦检测出HBV DNA,立刻应用恩替卡韦治疗,没有患者出现爆发性肝炎。这两个研究记录了应用包含利妥昔单抗的方案治疗的、乙肝表面抗原阴性、核心抗体阳性的患者较高的HBV再次激活率。

 

确认了HBV再次激活的前瞻性研究中的这些发现强调了一个主要的医学问题,尤其是在乙肝核心抗体阳性率较高的地区,例如亚洲国家(乙肝核心抗体阳性率: 15–50%)。这一特殊组群的患者在应用包含利妥昔单抗的方案(这一方案比其他免疫抑制方案更易导致HBV再次激活)治疗时,需要密切监测爆发性肝炎的进展。Seto等人指出,在HBV DNA可以检测到时早期开始应用恩替卡韦治疗,可以预防乙型肝炎爆发。

 

然而,这一方法需要密切监测HBV DNA的浓度,这可能花费很高,在某些地区不能自由监测。当肝炎爆发时,应用恩替卡韦治疗貌似可以有效防止肝炎相关性死亡,尽管这一结论是建立在Hsu等人进行的小样本的乙型肝炎爆发的试验上的。然而,早期应用恩替卡韦治疗的阳性结果依赖于基础状态时患者的肝功能状态。

 

最后,还有一个难以回答的问题: HBV DNA的浓度可以检测到以后,是否还可以保持在非常低的浓度甚至在随访中变得检测不到,而不出现肝炎爆发。这一难题的决定性因素是宿主的免疫状态和免疫抑制的强度和/或持续时间。设计不同的研究可以在这一特殊领域提供更清楚的治疗方案,但是如果不早期进行抗病毒治疗,可能会出现重度或致命性的再次激活,那可能会使该研究很难通过伦理这一关。

 

有了对宿主中HBV复制机制和对疾病从HBV隐性感染再次激活的这些新的理解,我们期待在来年能够研制出治疗这一可怕疾病的新药,能够更好的定义和治疗HBV感染的高危患者的再次激活。


参考文献:


Hepatitis B in 2014: HBV research moves forward-receptors and reactivation. [引用]

【译】2014乙型肝炎:HBV的研究向前移动受体和激活。

FULLJOURNALNAME:Nature reviews. Gastroenterology & hepatology
PUBDATE:2015 Feb
PUBTYPE:Journal Article
AUTHORS:Yuen MF,Lai CL

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