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Lancet:骨髓增生异常综合征(七)


骨髓增生异常综合征是一种克隆性骨髓干细胞疾病,其特征为造血作用无效导致的血细胞减少,三分之一的患者进展为急性髓系白血病,15%的案例发生于用化学疗法或放射疗法治疗之前的癌症之后;这种综合征常见于老年人。其病理生理学包括伴随或不伴随基因突变的细胞遗传学改变,晚期通常发生基因甲基化。由血细胞减少造成的临床表现包括贫血,感染和出血。根据血液和骨髓检测进行诊断,表现为血细胞减少,骨髓细胞过多,有时伴随原始细胞过量。预后在很大程度上取决于骨髓原始细胞比例,血细胞减少的数量和程度和细胞遗传学异常。低危骨髓增生异常综合征患者的治疗,尤其是对贫血的治疗,包括生长因子,来那度胺和输血。较高危患者的治疗包括去甲基化药物,如果有可能的话可以进行异体干细胞移植。


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【低危骨髓增生异常综合征的治疗】

 

至少在初始治疗时,治疗方法集中于血细胞减少的治疗。贫血是大多数低危骨髓增生异常综合征患者的主要血细胞减少症。慢性贫血导致发病率增加、生活质量降低,而且很多患者需要重复进行红细胞输注,这可能导致各个器官发生毒性铁过载。

 

大剂量促红细胞生成素刺激药物,包括重组红细胞生成素或darbepoietinalfa,加或不加G-CSF,通常是治疗低危骨髓增生异常综合征贫血(至少是不存在5q缺失的情况下)的第一选择,它产生30–50%的红系缓解,中位持续时间为2年。不需要红细胞输注或需求量少的患者或血清红细胞生成素浓度低(低于200–500IU/L)的患者比无这些特征的患者缓解率高。前瞻性研究和回顾性研究都显示促红细胞生成药物对急性髓系白血病的进展无影响,而且与单独红细胞输注相比,它可以改善低危骨髓增生异常综合征的生存期。

 

促红细胞生成药物治疗5q缺失低危患者的疗效低于无此症状的患者。来那度胺可使三分之二的5q缺失患者达到非依赖性红细胞输注,中位持续时间为2-3年,细胞遗传学缓解达到50%-70%;来那度胺已经被美国和其他国家批准,而且欧盟批准它用于输血依赖型贫血。20%的5q缺失低危患者出现TP53突变,这导致了患者对来那度胺的原发抗药性、进展为急性髓系白血病的风险增加;其它的治疗选择可能效果较好。因为5q缺失的干细胞具有持续性,即使是达到完全细胞遗传学缓解的患者,因此不考虑停药之后持续缓解的报道,需要对患者进行长期治疗。两项回顾性分析比较了加或不加来那度胺治疗5q缺失低危患者的长期结果,发现这种药物并未增加急性髓系白血病的风险。

 

对促红细胞生成药物产生原发性抗药或复发之后的贫血治疗仍然是一种挑战。抗胸腺细胞球蛋白,加或不加环孢素可以产生红系缓解,并伴随其它血细胞减少的缓解,尤其是血细胞减少症缓解率为25%-40%,但是,对于选定的低危MDS年轻患者,红细胞输注病史有限,细胞遗传学正常,没有骨髓原始细胞过量或HLADR15基因型,没有5q缺失,以前的治疗有限,可能具有细胞减少性骨髓,尽管这一结果仍存在争议。

 

去甲基化药物被一些国家批准用于治疗低危骨髓增生异常综合征,它可导致40%的患者达到非依赖性输血,而且能有效治疗其它血细胞减少症。一项2期试验评估了阿扎胞苷加或不加促红细胞生成药物治疗依赖型输血低危骨髓增生异常综合征患者的疗效,这些患者对促红细胞生成药物具有抗药性,结果显示只有17%的患者达到非依赖型输血,两组结果无差异。

 

来那度胺使25%-30%的低危骨髓增生异常综合症患者达到非依赖型输血,这些患者没有5q缺失而且对促红细胞生成药物具有抗药性,但是来那度胺未被批准用于这一指征的治疗,只能用于临床试验。初始结果表明,对于单独促红细胞生成药物抗药性的患者,来那度胺联合促红细胞生成药物可导致较高的非依赖型红细胞输注率。

 

尽管经过这些治疗,很多低危骨髓增生异常综合症患者最终需要长期红细胞输注。如铁螯合作用一样,铁过载的不良反应仍然存在争议。尽管心脏铁过载是地中海贫血儿童患者心脏衰竭的充分原因,但是对于输血治疗骨髓增生异常综合征的患者来说,它的发病率和临床结果仍不明确,尤其是存在其它心脏发病率的情况下。临床上有意义的铁过载与心脏功能降低有关,接受100或100以上红细胞浓度输注的患者常出现这种症状。

 

在缺乏前瞻性研究的情况下,回顾性研究表明足够的铁螯合作用可以改善这些患者的生存期;但是,这种研究会受选择性偏差支配。专家认为螯合作用应当用于接受20-40红细胞浓度输注的骨髓增生异常综合征患者或血清铁蛋白浓度高于1500–2500U/L的患者。但是,即使是中度铁过载也可增加移植相关死亡率,异体干细胞移植的候选人应早期进行铁螯合疗法。

 

在低危骨髓增生异常综合征中,嗜中性粒细胞减少症和血小板减少症不如贫血症常见,而且很少单独发生或较严重。仅5%-10%的患者发生绝对中性白细胞计数低于1·5× 10⁹/L,如果不使用加重嗜中性粒细胞减少症的药物,嗜中性粒细胞减少症很少导致危及生命的感染。G-CSF和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子可改善60%-75%患者的嗜中性粒细胞减少症,但是长期使用对生存期无影响。当患有嗜中性粒细胞减少症的骨髓增生异常综合征患者发生发热或其它感染症状发生时,应及时使用广谱抗生素。

 

30%-35%的患者血小板计数低于50× 10⁹/L,严重的出血事件较罕见,除非使用止血法干扰。大剂量雄激素可以改善大约三分之一的患者,但是缓解通常较短暂。

 

一项2期试验中,大剂量促血小板生成素受体激动剂romiplostin(500–1500μg/周)治疗低危血小板减少症患者产生55%的血小板缓解。但是,15%的患者发生短暂的骨髓原始细胞增加;停药之后这一反应可逆。在一项纳入低危骨髓增生异常综合征和血小板减少症患者的3期空白对照研究中,romiplostin可短暂增加部分患者的外周原始细胞,尽管研究组进展为急性髓系白血病的概率无显著差异。但是,促血小板生成素受体激动剂尚不能应用于常规临床实践中。抗胸腺细胞球蛋白和去甲基化药物治疗低危骨髓增生异常综合征患者达到35%-40%的血小板缓解率和红系缓解率,可用于治疗这一患者群。

 

传统的IPSS在诊断时可能将一些患者误归类为低危骨髓增生异常综合征,因为它未包含骨髓多相性发育异常,依赖性红细胞输注,血小板减少严重性,骨髓纤维化和体细胞病变,这些因素可导致预后较差。修订的IPSS和为低危骨髓增生异常综合征患者设计的特定评分解决了其中一些缺陷。IPSS分类为低危的患者现在仍然是低危,但是对促红细胞生成药物(无5q缺失的患者)或来那度胺(5q缺失的患者)有早期抗药性,而且生存期较差。

 

虽然几乎没有前瞻性研究,但是根据去甲基化药物对高危骨髓增生异常综合症患者生存期的作用,它越来越多的应用于IPSS定义的低危患者。有时异体干细胞移植也建议用于对去甲基化药物不发生主要缓解的60-70岁患者。


编译自:Myelodysplastic syndromes.Lancet.2015

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