【ASH2014】恶性淋巴瘤领域新亮点
作者：杨申淼
作者单位：北京大学人民医院 北京大学血液病研究所
第56届美国血液学会（ASH）年会上恶性淋巴瘤的内容作为血液肿瘤部分的大板块，涵盖了淋巴瘤细胞遗传学、信号通路、微环境、与病毒的相关性、诊断、治疗等方面。众多突破性的研究成果成为热议话题。现精选恶性淋巴瘤的三个亮点进行介绍与讨论。
程序性细胞死亡-1（PD-1）阻断策略进入血液肿瘤治疗领域
作为肿瘤免疫治疗方法之一，通过阻断PD-1分子促进T细胞的肿瘤监视功能可以有效治疗霍奇金淋巴瘤（HL），在第56届ASH年会上被选为最佳报告。这一方法已经被证实在治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌和其他实体瘤方面疗效显著。在生物制剂治疗淋巴瘤的专题报告会上，以两个抗体为基础的PD-1阻断药物的I期临床研究备受瞩目（摘要289、290）。
其中一项研究中，23例复发或耐药HL患者每 2周1次静脉输注抗PD-1单抗nivolumab，直至肿瘤进展或出现过度毒性。参加研究的患者中绝大多数经历过3个以上方案治疗失败（包括干细胞移植和抗CD30单抗brentuximabvedotin治疗）。中位随访40周，nivolumab治疗的总体反应率高达87%（20/23），其中4例（17%）达到完全缓解，16例（70%）达到部分缓解（图1）。药物毒性与nivolumab治疗实体肿瘤时观察到的结果相似。没有危及生命的毒性或治疗相关死亡发生，5例（22%）患者发生了≥3级的治疗相关不良事件。这样一个小样本的I期临床研究结果在2014年12月6日会议口头报告的同日刊发在《新英格兰医学杂志》上。而且基于上述结果，美国食品和药品监督管理局（FDA）已批准nivolumab作为突破性治疗药物用于治疗复发的HL。II期临床研究正在进行中。
另一研究中，29例经重度治疗复发耐药的HL患者每2周1次接受另一个抗PD-1药物pembrolizumab静脉输注，直至疾病进展或发生过度毒性，总疗程2年。参加研究的所有患者都经历了抗CD30单抗brentuximab vedotin治疗的失败，绝大多数患者有干细胞移植史。研究报告：总体反应率达到66 %，6例（21%）获得完全缓解，13例（45%）获得部分缓解。并且，患者对pembrolizumab显示了很好的耐受性，仅3例出现中度的治疗相关不良事件，无严重治疗相关事件发生。
笔者评论：恶性淋巴瘤微环境的研究不断深入，为淋巴瘤的发生、发展与转化带来新的视角，也为淋巴瘤的治疗带来新的可能。本届ASH会议上肿瘤微环境在各种规模的会议中进行教育、交流和讨论，成为名副其实的亮点。
作为血液肿瘤微环境的重要细胞组分——T细胞表面的PD-1分子，与配体结合活化后，直接导致T细胞失能从而削弱了机体的肿瘤免疫监视功能。因此与化疗的直接肿瘤毒性不同，抗PD-1治疗旨在重建T 细胞的抗肿瘤免疫，从而达到清除肿瘤的目的。从这一角度来说，抗PD-1治疗的肿瘤类型限制性并不严格，会有广泛的应用前景。
继前期报道抗PD-1抗体在实体瘤治疗中的卓越疗效以后，本次会议上抗PD-1抗体对重度治疗后复发耐药的HL，尤其是对自体移植后复发及抗CD3单抗无效的这样一个可以说进一步治疗极度困难的患者群，仍可达到87%的反应率，确实令人兴奋和欣喜，令人不由联想到未来HL治疗进入到无化疗时代的可能性。
近年来随着对肿瘤认识的不断深入，大量的小分子药物以及单克隆抗体不断涌现，通过肿瘤细胞信号通路、表观遗传学甲基化、去乙酰化的调控以及靶向攻击肿瘤细胞等方式，开创了肿瘤治疗的新纪元。但是，肿瘤发生以及细胞代谢的复杂性决定了不是单独某个通路的干扰或阻断就可以彻底清除肿瘤细胞。未来抗肿瘤新药的应用趋势必然是联合互补的多方向多角度治疗。HL的治疗也不例外。如果抗PD-1治疗联合化疗或者联合自体干细胞移植（ASCT），甚至联合抗CD30单抗这样的强强组合，从肿瘤细胞本身与微环境双方向采取措施，最终可以让每一位HL患者达到治愈，这是非常令人期待的。
在疗效之外更重要的是安全性。回想1年前的第55届ASH会议上嵌合抗原受体T细胞（CART）治疗还是免疫治疗的主角。1年后的今天，大家对于控制细胞因子释放综合征方有心得。抗白细胞介素-6（IL-6）受体抗体的应用一方面可以有效控制患者反应，一方面又可以保护淋巴细胞功能，作为细胞因子释放综合征的治疗被推荐。同样作为免疫治疗武器：抗PD-1抗体和抗CD19-抗CD3双特异的T细胞衔接抗体的强大疗效伴随令人满意的安全性已经成为所有血液学同仁关注的新热点。
HL自体移植后的维持治疗
二十多年来，ASCT是对化疗敏感的复发耐药的 HL患者的标准治疗方法。而brentuximab vedotin是一种单抗与抗肿瘤药物的共轭（ADC）制剂，结构上为抗CD30单抗通过一个可被蛋白酶裂解的链接物联结了一个微管破坏剂MMAE，在2011年8月获得了美国FDA批准用于治疗复发或耐药的HL。既往的研究结果表明brentuximabvedotin可以令更多复发耐药患者获得疗效，进而达到ASCT的要求，也可以对ASCT后疾病进展的患者有所帮助。在第56届ASH年会的淋巴性肿瘤的临床结果——自体移植的专题会议上提出了brentuximab vedotin在ASCT后作为维持治疗用于治疗复发耐药HL的新模式（摘要673）。
AETHERA试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期多中心临床研究，评估ASCT后brentuximabvedotin的早期应用是否可以预防复发。327例HL患者接受了治疗，中位年龄32岁。既往系统性治疗的中位数为2个（范围2〜8个）。78 %的患者存在疾病进展的多重危险因素。研究要求受试者在移植时至少达到疾病稳定（SD）状态或更佳的治疗反应（≥SD）。患者被分层为三个高危组：一线治疗耐药（196例，60）、一线治疗后〈12个月复发（107例，33%）、一线治疗后≥12个月伴有结外疾病的复发（26例，8%）。患者在ASCT 后接受brentuximab vedotin 1.8 mg/kg，每3周1次，以及最佳支持治疗，或接受安慰剂加上最佳支持治疗。总疗程16个周期（约12个月）。如果发生疾病进展，则终止研究，并可以请求揭盲。如为安慰剂组，患者可以通过进入其他临床研究方式或者自行购买应用brentuximabvedotin。
中位随访2年。口头报告里发布的数据显示：接受brentuximab治疗患者的无进展生存（PFS）率为65%，安慰剂组为45%。所有高危亚组中，维持治疗都有获益。总体生存（OS）率88%，治疗组与对照组间差异无统计学意义（P=0.62）。终止治疗的主要原因是疾病进展（93例，28%）、不良事件（61例，19%）、患者意愿（15例，5%）和研究者意愿（1例，<1%）。50例死亡患者中8例未发生疾病进展。
发生率>15%的任何级别的不良事件包括外周感觉神经病变（36%）、上呼吸道感染（25%）、中性粒细胞减少症（24%）、疲劳（21%）、咳嗽（19%）和发热（17%）。≥3级的不良事件有中性粒细胞减少（20%）、外周感觉神经病变（6%）、血小板减少（3%）和外周运动神经病变（3%）。此外，144例（44%）、患者经历了需要紧急处理的周围神经病变。
笔者评论：如研究者在摘要中总结的，不论在挽救方案、支持治疗及患者选择上怎样优化，HL患者ASCT治疗的结果从未获得突破。这就是对新药、新方法发生需求的地方。但是在ASCT后早期，骨髓受到大剂量化疗损伤这样一个十分脆弱的时间点是对维持治疗方案安全性的重大挑战。前期brentuximabvedotin 治疗HL的有效率可达75%，同时具有良好的安全谱，为brentuximabvedotin作为维持治疗提供了可能性。尽管如此，研究中brentuximabvedotin维持治疗所致的不良反应导致治疗终止的比例也接近1/5。
研究选择的是极高危的患者群，ASCT后疾病进展的可能性很大。20%的PFS率差别实际上把ASCT的治疗效果优化了40%~50%。如同PRIMA研究中利妥昔单抗的维持治疗并没有显著提高滤泡淋巴瘤患者的OS率一样，AETHERA研究也没有看到维持治疗组与对照组间OS的差别。但是需要注意的是，研究设计中存在疾病进展时应用安慰剂的患者存在交叉到brentuximab vedotin用药的可能，因此2年OS无差别并未超出预期。
这样一个设计精良的III期研究得出的阳性结果，围绕着新药与ASCT的联合应用找到了一块新的有价值的拼图。如果AETHERA研究最终影响到HL的治疗指南也不会令人意外。笔者期望随着随访时间的延长，可以在生存曲线图上看到疾病治愈的“图腾”——一个PFS不断延伸下去的平台。
中期PET可以指导侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL）治疗吗？
PET评估恶性淋巴瘤患者是否存在活动性疾病及有效指导进一步治疗方面仍存在争议。在第56届ASH年会的大细胞淋巴瘤起始治疗调整的专题会议上，集中讨论了中期PET扫描在大细胞WHL的意义。
大型随机PETAL研究（NCT00554164）针对侵袭性淋巴瘤患者，对中期PET扫描的意义进行了评价（摘要391）。926例新诊断的患者首先接受2个周期R-CH0P方案治疗，之后进行中期定量PET扫描。107例（13%）患者扫描结果不良，随机予以更强的治疗方案（包含高分割剂量的烷化剂以及高剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷）或进一步予以R-CH0P方案6个周期。研究发现:缓解率（完全缓解率为50%比31%，P=0.10）和OS[风险比（HR）=1.0]并未因强方案获得改善。2个治疗周期后的中期PET扫描结果可以预示OS（HR=3.9，P<0.0001）。通过中期PET评估出的快速治疗反应获得者，分别接受利妥昔单抗6剂或者8剂，最终两组患者治疗结果相似（HR=1.2）。提示快速获得治疗反应者有减少利妥昔单抗应用的可能性。
British Columbia的II期研究针对进展性的弥漫大B细胞淋巴瘤患者，在3个周期R-CHOP方案后进行中期PET扫描，阳性者进一步给予更强的治疗（摘要392）。150例接受中期PET扫描的患者中，50例（331）PET阳性，48例接受了提高强度的R-ICE方案。9例患者由于治疗毒性未完成预计的4个周期R-ICE治疗。在36例完成治疗的患者中，11例PET扫描转阴，25例仍为阳性。中位随访45个月，中期PET扫描阳性患者4年PFS率和OS率分别为59%和73%，而阴性组为91%和96%。
笔者评论：PET 提供在体内活性代谢和葡萄糖摄取的信息。侵袭性淋巴瘤细胞明显增加葡萄糖摄取和代谢。而经过治疗，随着有活性的肿瘤细胞数减少直接反映出来的是葡萄糖摄取和代谢减少。因此PET信号强度的早期减弱可以说明淋巴瘤对治疗的快速反应。
本届ASH年会更加关注的是中期PET扫描对淋巴瘤进一步治疗的指导意义。在HL的教育环节，首先讨论的是中期PET扫描在早期HL中的应用。教育文集的内容作为正规综述刚刚发表在11月27日的Blood杂志上，说明这一主题是杂志主编们认为专业读者迫切想要了解的内容。
中期PET结果预后意义明确，但是在当前的治疗平台下，尚无根据治疗反应调整治疗方案的充分证据。与HL的情况相同，起始治疗2~4个周期后的中期PET扫描结果对大细胞NHL的预后意义十分明确，也就是未得到快速治疗反应（中期PET阳性）的患者可以作为高危患者被有效分离出来，但是他们并未获益于后续提高强度的治疗。很赞赏BritishColumbia 研究者的总结：“简单地更换到非交叉耐药强化疗方案 并不足以克服高危人群内在的耐药趋势。”这样的措辞使笔者不由得联想到新药、新方案也许才是这组高危疾病的最终克服手段。