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改善对疾病生物学和治疗的认知(上篇)


2014年,血液学恶性肿瘤治疗方面向前迈进了一大步。尤其是阐明了多发性骨髓瘤的异质性,并提出了诊断标准和一线标准疗法;治疗慢性淋巴细胞白血病的新疗法得到验证和批准;完全细胞遗传学缓解被确认为慢性粒细胞白血病的主要治疗终点。

 

在“组学”研究和靶向疗法年代,血液学恶性肿瘤的治疗被彻底改革。2014年得到了进一步发展,尤其是多发性骨髓瘤(MM)和慢性白血病方面;在此研究者讨论了这些学科的发展关键。 对其进行编译,内容如下:

 

分子和测序研究表明MM的肿瘤进展与相当多的瘤内基因异质性相关。今年多发性骨髓瘤研究联盟发表的一项研究证明203名评估患者中有65%的患者有隐匿一个或多个周期性突变基因(KRAS,NRAS, BRAF, FAM46C, TP53, DIS3, TRAF3, CYLD, RB1, PRDM1和ACTG1)的肿瘤细胞。不同突变通常出现于亚克隆细胞群中;在某些患者中,过多突变的不同亚克隆涉及相同通路(KRAS和BRAF)。

 

系列样本分析揭示了克隆进展的不同模式,包括线性进展,微分克隆反应和分支进展之后的达尔文模型。这种瘤内基因异质性代表了治愈MM的主要挑战之一,因为它促进抗药性而限制了靶向疗法的有效性。这一结果揭示了克隆添加剂和肿瘤进展动力学的多样性,并强调异质性分析在预后,反应评估和治疗决策中的重要性。

 

这一基因改革的同时,MM诊断也发生进展。至今为止,MM的诊断标准需要‘CRAB’临床表现:高钙血症,肾衰竭,贫血和骨损伤。但是,一些数据显示对高危阴燃MM(SMM)患者进行早期治疗介入可以延长生存期,这些数据使这些诊断标准受到挑战,而且灵敏化验室和成像技术的有效性增加使无症状疾病得以检测。

 

2014年,国际骨髓瘤工作组提出的新标准要求骨髓活检的克隆浆细胞>10%,或通过活检证明骨或髓外浆细胞瘤,附加传统CRAB标准或出现三种新骨髓瘤定义事件的任意一个:骨髓中克隆浆细胞≥60%;涉及的:未涉及的血清游离轻链比例≥100:1;MRI检测的局灶性病变>1个。

 

这些新标准被包括在内是因为在独立研究中,2年内SMM患者进展风险为80%。另外,一些新的标准也被引入定义CRAB特征中:CT或PET–CT检测的溶骨骨损伤和肌酐清除<40ml/min。诊断时不需要检测M蛋白(它的出现或缺失仅用于将骨髓瘤分类为分泌型和非分泌型),而且应当避免术语“有症状MM”,因为MM的诊断不要求出现症状。IMWG建议这些标准应当在常规实践和未来临床试验中实施,通过早期诊断防止患者发生潜在的不可逆转的CRAB临床表现,

 

关于2014年开创性治疗的进展,FIRST实验确证了来那度胺加低剂量地塞米松作为不适合移植MM患者的治疗新标准。1623名患者随机接受持续的来那度胺-地塞米松治疗直到疾病进展,或接受固定剂量的来那度胺-地塞米松18个疗程或美法仑加强的松和沙利度胺(MPT)12个疗程,中位无进展生存期(PFS)分别为25.5个月,20.7个月和21.2个月(HR0.72;P<0.001)。

 

与MPT疗法相比,持续来那度胺疗法的4年总生存率也较优越(59%vs. 51%;HR0.78;P= 0.017;与18疗程的来那度胺-地塞米松疗法无显著差异)。持续的来那度胺-地塞米松疗法毒性优于MPT疗法,外周神经病变(3-4级:1%vs 9%)和继发性恶性肿瘤(7%vs 8.7%)发病率较小。

 

尽管研究表明来那度胺-地塞米松治疗至疾病进展是治疗不适合移植患者的最佳选择,但是定义特殊患者亚组延长治疗的获益也令人关注:发生完全缓解的患者;高风险细胞遗传学;髓外疾病;或肾功能不全。另外,接受持续来那度胺-地塞米松疗法的患者有25%未达到部分缓解;这种患者的识别非常重要。根据这一试验,临床医生可能推断烷基化剂比如美法仑对MM无效;但是,这一研究并未针对这一问题进行设计,而且烷基化剂仍然是蛋白酶体抑制剂的标准组分。


编译自:Improved understanding of disease biology and treatment.Nature.2014.12

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