Lancet：骨髓增生异常综合征（六）

骨髓增生异常综合征是一种克隆性骨髓干细胞疾病，其特征为造血作用无效导致的血细胞减少，三分之一的患者进展为急性髓系白血病，15%的案例发生于用化学疗法或放射疗法治疗之前的癌症之后；这种综合征常见于老年人。其病理生理学包括伴随或不伴随基因突变的细胞遗传学改变，晚期通常发生基因甲基化。由血细胞减少造成的临床表现包括贫血，感染和出血。根据血液和骨髓检测进行诊断，表现为血细胞减少，骨髓细胞过多，有时伴随原始细胞过量。预后在很大程度上取决于骨髓原始细胞比例，血细胞减少的数量和程度和细胞遗传学异常。低危骨髓增生异常综合征患者的治疗，尤其是对贫血的治疗，包括生长因子，来那度胺和输血。较高危患者的治疗包括去甲基化药物，如果有可能的话可以进行异体干细胞移植。

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治疗策略

 

近年来骨髓增生异常综合征的治疗有所改善，但是仍具有挑战性。治疗策略主要依赖于IPSS。IPSS中位生存期中被分类为高危或中危2的患者如果未经治疗仅12个月，治疗应集中于改变病程，防止进展为急性髓系白血病并延长生存期。相比之下，在IPSS中被归类为低危或中危1时，生存期较长，而且很多患者不是由于骨髓增生异常综合征而死亡。因此，他们的治疗主要集中于改善血细胞减少和输注的结果，改善生活质量。但是，一些低危患者可以从适用于高危患者的疗法中获益。

 

【异体干细胞移植】

 

异体干细胞移植（除了少数例外）仍然是高危骨髓增生异常综合征的唯一根治疗法，能够延长无病生存期35%-50%。但是，只有少数骨髓增生异常综合征患者可以使用——年轻患者可以通过异体干细胞移植进行骨髓抑制，老年患者（≤70岁，如果健康可以大于70岁）可以接受HLA匹配供体的低强度干细胞移植。

 

很多患者发生并发症和功能状态受损，导致预后较差。不同的并发症评分可以预测骨髓增生异常综合征患者的移植后预后。

 

异体干细胞移植的最佳时间可以平衡未接受移植时可能有长期生存期患者的移植死亡风险和晚期疾病患者移植后复发的风险。对于高危患者，包括<60岁并接受骨髓抑制移植的年轻患者和接受非骨髓抑制的老年患者，早期干细胞移植的生存优势优于其它疗法。相比之下，早期干细胞移植对低危患者的生存期有不利影响。

 

干细胞移植之前的骨髓原始细胞比例高（尤其是>10%）可导致复发风险高，因此，骨髓原始细胞过高的患者应接受细胞减少性疗法（化学疗法或去甲基化药物）之后再进行移植，尽管没有有效的前瞻性研究证据支持这种疗法。

 

【化学疗法】

 

密集化学疗法主要应用蒽环霉素联合阿糖胞苷治疗急性髓系白血病，但是，对于骨髓增生异常综合征或进展为急性髓系白血病和完全缓解时间（中位<12个月）比初发性急性髓系白血病患者，这种疗法只有40%-60%的完全缓解率。染色体组型不利的患者完全缓解率小，而且缓解持续时间较短。

目前没有任何药物组合（包括氟达拉滨，拓扑替康和吉妥珠单抗，奥佐米星加阿糖胞苷，加或不加粒细胞集落刺激因子[G-CSF]）的生存优势优于蒽环霉素-阿糖胞苷组合。因此，密集化学疗法对高危骨髓增生异常综合征指征具有局限性，而且通常作为治疗<65岁的具有良好细胞遗传学患者的疗法，尤其是作为异体干细胞移植的桥梁。

 

低剂量阿糖胞苷（20 mg/m²/天，14-21/月）治疗高危骨髓增生异常综合征患者产生的完全缓解和部分缓解率为15%-20%，但是未证实其生存优势。只有无不良染色体组型患者发生缓解。在一项随机研究中，不考虑WHO分类和染色体组型，尽管骨髓抑制更强，但是低剂量阿糖胞苷导致的缓解较低，持续时间较短，而且比阿扎胞苷的生存期短，

 

【去甲基化药物】

 

这些药物已经成为治疗大多数高危骨髓增生异常综合征的一线疗法。临床试验确定了阿扎胞苷治疗骨髓增生异常综合征的明确疗效之后，阿扎胞苷（每天皮下注射75mg/m²，7天/4周）显示出比传统疗法的良好生存获益，包括最佳支持性疗法，小剂量阿糖胞苷或密集化学疗法，在一项纳入356名高危患者的随机试验中，中位生存期为24.4个月vs.15个月。

进展为急性髓系白血病的进程延迟和不依赖红细胞输注更加常见。阿扎胞苷的生存优势较显著（不考虑年龄，骨髓原始细胞比例和染色体组型）。很多接受阿扎胞苷的患者缓解延迟，中位达到缓解的时间为2-3个月；一些患者仅在6个疗程之后就发生缓解。

 

这些结果表明患者在第6疗程之前不应归类为难治，除非他们有明显的进展。51%（17%完全缓解，12%部分缓解）的患者发生缓解，而且大多数缓解仅仅是血液学改善（完成红细胞输注依赖，血小板计数增加）。达到血液学改善，即使是缺乏完全或部分缓解，也可改善生存期。阿扎胞苷的中位缓解持续时间为13.6个月。中位疗程数为15，表明长期治疗对于生存期改善是必需的。目前的建议是继续使用阿扎胞苷直至进展或无法接受的毒性，但是缓解者的最佳治疗持续时间仍不清楚。

 

两项3期试验比较了地西他滨和最佳支持性疗法的疗效，结果显示与阿扎胞苷的缓解率相似，但是相比于最佳支持性疗法，地西他滨没有显著的生存获益。地西他滨和阿扎胞苷的生存获益差异表明了它们内在的差异，因为它们的作用机制不同。这也可能是给药疗程（两项3期试验的中位疗程为3和4）较少的结果，也可能是由于地西他滨给药计划未达到最佳。

在阿扎胞苷治疗和地西他滨治疗患者的调整分析中，<65岁患者的生存期无明显差异，但是对于老年患者，阿扎胞苷具有生存优势。地西他滨的5天疗法（20mg/m²天）产生39%的完全缓解率，而且由于其它两种疗法，但是这种疗法对生存期的影响尚不清楚。

 

由于阿扎胞苷治疗骨髓增生异常综合征的中位生存期仅为2年，因此阿扎胞苷药物的并发症正在研究中。一些2期试验研究了阿扎胞苷联合丙戊酸、伏立诺他、恩替诺特、来那度胺、沙利度胺和吉妥珠单抗奥佐米星的疗效，结果显示缓解率良好，但是至今仍没有随机试验显示这些组合疗法较单一阿扎胞苷疗法有缓解或生存优势。

 

原始细胞过量或不良染色体组型患者在进行干细胞移植之前进行去甲基化药物的检测增加，目的是降低移植后复发的风险，避免密集化学疗法的毒性作用。一项大型回顾性分析显示，经阿扎胞苷和密集化学疗法治疗之后进行异体干细胞移植预后相似，但是这还需要前瞻性试验验证。

编译自：Myelodysplastic syndromes.Lancet.2015