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【ASH2014】急性白血病研究热点

作者:魏辉

 

美国血液学会年会(ASH)是血液学研究的风向标,为血液学研究和临床实践提供了很好的指引。2014年第56届ASH在急性白血病(AL)领域主要对以下6个问题给予了关注,现进行详细的阐述。

 

【白血病前体细胞】

 

今年发表于Nature和PNAS的两篇文章先后证实了白血病前体细胞的存在,本届ASH上一系列研究对白血病前体细胞给予了关注。初诊时DNMT3A突变的急性髓系白血病(AML)缓解后仍能检测到DNMTM突变患者复发更早(270d 和508d,P= 0.111),这提示AML缓解后,白血病前体细胞的持续存在是白血病复发的原因之一。


另一研究发现,在骨髓微小残留病(MRD)转阴(小于10-4)后,在仅接受化疗的8例患者中均可检测到DNMT3A突变,而接受异基因造血干细胞移植的3例患者的DNMT3A突变均消失。这提示化疗可以有效清除白血病细胞,但并不能有效清除白血病前体细胞。异基因造血干细胞移植作为一种免疫治疗,不仅可以清除白血病细胞,还可以清除白血病前体细胞。

 

【AML化疗方案的优化】

 

2009年EC0G1900方案通过随机对照研究证实DA[柔红霉素(DNR)+阿糖胞苷]DNR90 mg/m2方案(简称:DA90 mg/m2 )要优于DA 45 mg/m2方案,2012年该研究组对其6年的随访资料进行了分析并再次在《新英格兰医学杂志》发表。在本届ASH会议上,该研究组对这组资料进行了进一步的分析,发现DA90 mg/m2方案可以提高FLT3-ITD突变和预后不良细胞遗传学AML的预后。综合2012年《新英格兰医学杂志》的结果,这一研究提示小于60岁各预后组的AML都获益于DA 90mg/m2方案的诱导治疗。

 

国外很多研究中心在临床实践中都使用60 mg/m2的DNR,对于DA60 mg /m2与DA 90 mg/m2方案的疗效差异一直在讨论中。去年ASH会议上,法国研究者对他们的资料进行了回顾性研究,认为DA60 mg/m2与DA 90 mg/m2方案没有差异。


本届ASH会议中,英国报道了英国国家癌症研究所(NCRI)的AML17研究结果,通过对1206例AML进行随机对照研究,比较了DNR 60 mg/m2与DNR 90 mg/m2诱导治疗的疗效。发现DNR60 mg/m2与DNR90 mg/m2的完全缓解(CR)率分别为84%和81%(P=0.1),2年的总生存(OS)率分别为60%和59%(P=0.14)。这一研究初步阐明DNR 60 mg/m2与DNR90 mg/m2的疗效没有差异。在亚组分析中,FLT3突变AML患者可能从DNR90mg/m2受益,但差异没有统计学意义[HR 0.74(0.47~1.17) P= 0.2]。对于FLT3 突变阴性AML,DNR90 mg/m2 不及DNR 60 mg/m2 的疗效[HR1.31(1.03~ 1.67),P=0.03]。

 

【AML的靶向治疗】

 

德国对267例小于60岁的AML患者比较了索拉非尼与安慰剂的疗效,该组患者并不局限于FLT3突变AML。诱导治疗方案为60mg/m2的DA方案,化疗缓解后予3个疗程的大剂量阿糖胞苷巩固治疗。在化疗间歇期间断给予索拉非尼或安慰剂治疗。索拉非尼组与安慰剂组的CR率分别为60%和59%(P=0.764),3年的无事件生存(EFS)率分别为40%和22%(P=0.013),3年的OS 率分别为63%和56%(P=0.382)。


这项研究提示索拉非尼虽然没有提高CR率,但提高了EFS 率,可能会提高长期生存,当然这一结论还有待于更大规模的临床试验证实。FLT3-ITD阳性AML高表达CD33,美国儿童肿瘤协作组对FLT3-ITD阳性儿童AML患者使用人源化抗CD33单抗GO(gemtuzumabozogamicin)与化疗联合,发现GO可以降低累积复发率(37%比59%,P=0.018)。但由于GO会增加治疗相关死亡,两组之间的OS差异并没有统计学意义。

 

美国CALGB10801方案通过随机对照临床试验研究了达沙替尼在CBF-AML中的作用,该研究的总体CR率为90%,2年的OS率达87%。目前该研究的一个重要结论就是在AML诱导治疗之前可完成初步的细胞分子遗传学筛查,从而根据AML遗传学异常选择个体化的诱导治疗方案,另外,本组病例c-kit野生型和突变型患者的长期生存率相似,差异没有统计学意义,提示达沙替尼可以克服c-kit突变的不良预后。

 

【砷剂在急性早幼粒细胞白血病(APL)的应用】

 

APL的研究热点是砷剂,一系列的研究表明,砷剂未来很可能成为APL治疗所必需的药物。本届ASH会议上,意大利和德国的APL0406治疗方案完全没有化疗药物,联合全反式维甲酸(ATRA)和三氧化二砷(ATO)治疗中危和低危组APL,取得了比化疗更好的疗效,该研究的初步结果发表于2013年的《新英格兰医学杂志》。


在本届ASH会议上,他们报道了中位随访36个月的研究结果,ATRA-ATO和ATRA化疗组的CR率分别为100%和97%(P= 0.12),2年EFS率分别为98%和84.9%(P= 0.0002),2年的累积复发率分别为1.1%和9.4%(P= 0.005),2年的OS 率分别为99.1%和94.4%(P=0.01)。对于中低危组的APL,ATRA和ATO联合治疗方案的疗效要优于没有使用砷剂的ATRA联合化疗方案。


澳大利亚对APML4方案的临床结果进行了更新,该方案除诱导治疗中仍使用化疗外,对APL仅仅使用ATRA和ATO巩固治疗。中位随访4.2年,5年OS率达到94%。通过回顾性比较,发现APML4方案优于以往没有使用砷剂的方案。由于该方案的良好疗效,被美国国家综合癌症网络(NCCN)指南作为APL的推荐方案之一。

 

我国北京大学人民医院的研究者对维甲酸与砷剂联合治疗APL的长期随访结果进行了报道,其10年的总生存率达86.3%。在停止使用砷剂后,血浆和尿液中的砷剂含量很快下降到正常水平,而毛发和指甲中的砷剂含量也在停用砷剂6个月后恢复至正常水平,因此砷剂治疗并不会导致砷在体内的蓄积,这提示使用砷剂治疗APL并不会导致砷的慢性毒副作用。

 

【靶向AML的新药研究】

 

异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)基因突变是2008年通过二代测序技术在神经胶质瘤和白血病中发现的,2009年发现了IDH2突变。随着对IDH基因突变发病机制的研究,2013年发现了突变IDH基因的小分子抑制剂。2014年在美国临床肿瘤协会年会(ASCO)首次报道了IDH2抑制剂AG221的I期单药剂量爬坡试验。


本届ASH会议报道了该临床试验的最新结果,AG221药物的毒副作用轻微。该研究共入组复发难治AML48例,可评价疗效32例,20例患者有效[8例CR,1例伴有不完全血小板恢复的CR(CRp),3例不完全血象恢复下的CR(CRi),8例部分缓解(PR)],一些患者的CR期可以持续4.5个月。AG221未来有可能成为另一个AML靶向药物。


IDH2因突变是基于二代测序技术被发现的,之后对其发病机制进行了一系列研究,然后对其进行高通量的药物筛选,最终获得了有效的突变IDH2抑制剂并进人临床试验。我们以往设想的药物开发模式是发现肿瘤突变,阐明其致病机制,设计小分药物对其进行,AGG221 很可能成为这一肿瘤药物研究模式的成功范例。

 

今年ASH会议报道另一个新药是MDM2抑制剂RG7388, 其I/IB期临床研究也取得了令人鼓舞的结果。20例接受RG7388单药治疗的AML患者,中位年龄68.5岁,中位接受了2个(0~4个)疗程治疗。其中12例患者有效,包括2例CR,3例CRi或无白血病状态,3例PR,4例血液学有好转。


RG7388对p53突变和野生型AML均有疗效。靶向CD33的SGN-CD33A免疫毒素也是本届ASH的一个亮点,在单药的剂量爬坡试验中,38例患者中,16例患者骨髓中的白血病细胞被清除。而该药的毒副作用较小,没有与治疗相关的死亡。

 

AML中常见的染色体易位主要有t(15;17)、t(8;21)和inv(16),对t(15;17)的APL已经有了ATRA和ATO两个靶向药物,而对(8;21)和inv(16)目前还没有有效的靶向治疗药物。本届ASH上报道了一种小分子化合物AI-10-49,目前该化合物还处于临床前研究阶段,在动物实验中AI-10-49可以靶向治疗inv(16)AML。

 

【急性淋巴细胞白血病(ALL)的治疗进展】


对于成年人ALL的治疗进展,主要在两个方面。一方面是酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在Ph+ALL的应用。意大利研究的诱导治疗仅使用糖皮质激素和达沙替尼,而不用化疗药物,其CR率达到97%,诱导治疗期间没有发生病例死亡。在APL的中低危组,我们已经开始使用没有化疗的治疗方案。对于Ph+ALL,没有化疗的诱导治疗方案未来也有可能成为其标准诱导方案。而另一研究使用尼罗替尼联合长春新碱、地塞米松用于老年人Ph+ALL的诱导治疗,也取得了97%的CR率。

 

本届ASH会议继续对ALL的免疫治疗给予了大量报道。一个热点就是嵌合抗原受体修饰的T细胞(CAR-T细胞)免疫治疗,今年有5篇口头报告。靶向CD19的CTL019正在进行的是儿童复发难治ALL的临床试验,目前人组了30例患儿,CR率90%,6个月的EFS率为63%。研究发现,68%的患者6个月时仍可检测到CAR-T细胞。并且CAR-T细胞可以进人脑脊液,从而可以清除中枢神经系统中的白血病细胞。


另外两篇靶向CD19的CAR-T细胞治疗也分别取得了67%和91%的CR率。综合目前各个中心的研究结果,CAR-T细胞疗效显著,虽然伴有细胞因子释放综合征,但可以通过白细胞介素-6(IL-6)抗体较为有效地治疗,CAR-T细胞免疫治疗未来可能成为肿瘤治疗领域的一个革命性进展。


前述的CAR-T细胞都是第二、三代 CAR-T细胞,这往往伴随有细胞因子释放综合征,而新一代 CAR-T细胞的激活依赖于生理性的内源TCR信号通路,有可能克服这一不良反应。MartinPule等报道了尝试使用EB病毒转化的一代CAR-T细胞,虽然取得了一定的疗效,但CAR-T细胞在体内的扩增和存活仍需要进一步提高。

 

除了细胞免疫治疗,还有以抗体为基础的免疫治疗,靶向 CD19的双功能抗体BiTE对于缓解后仍存在MRD的ALL,可清除80%患者的MRD。美国MDAnderson肿瘤中心报道了耦联了刺抱霉素的抗CD22抗体InotuzumabOzogamicin与降低剂量的hyper-CVAD方案联合,在老年人ALL的CR率达96%。

 

【结语】

 

从本届ASH会议的研究热点分析我们可以看出,对AL化疗方案优化研究的时代正在结束,AL研究目前主要集中在三个大问题上,一是以二代测序技术为基础的对白血病发病机制的再认识;二是以高通量技术为基础的小分子靶向治疗药物的研发;三是细胞和抗体的免疫治疗。


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