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柳叶刀:抗生素治疗肺炎的研究思考


近期发表于柳叶刀的一篇综述评论了近期的一项抗生素治疗亚洲社区获得性肺炎(CAP)的大型研究,并对此进行了总结和深思,探讨未来抗生素治疗肺炎的研究方向。 小编将内容编译如下:


社区获得性肺炎(CAP)是欧洲感染性疾病中导致患者入院的主要原因,也是发病和死亡的主要原因。疾病研究全球负担结果显示,2010年在WHO欧洲地区,CAP引起230000人口(2.3%)死亡和220万(1.5%)伤残调整生命年,并且是非洲人口死亡的第5大原因。CAP发病率随年龄增加而增加,因此全球负担也会增加,随着全球老龄化其成本花费也增加。


虽然药物正逐步发展,但因CAP入院的患者,尤其是重症监护室内患者的死亡率仍较高,为10-20%。但不同于院内感染,引起CAP的重要致病菌中,对抗菌药耐药性的致病菌在维持CAP高死亡率中未发挥重要作用。 


虽然美国胸科协会指南指出,由多重耐药致病菌引起的卫生保健相关性肺炎被视为CAP的一种特殊形式,但多重耐药致病菌对CAP的结果尚未确定。其它风险因素,如年龄、残疾和慢性合并症较致病菌对CAP的预后影响更大。毋庸置疑,具有其它活性的抗MRSA的新型抗菌药较老的抗生素治疗CAP无更好结果。


在此背景下,由Nan Shan Zhong及其同事发表于《柳叶刀》杂志上的比较头孢洛林(第5代头孢类,可抵抗MRSA)和头孢曲松治疗中至重度入院亚洲CAP (PORT 等级 III–IV)的疗效,结果令人惊讶。主要研究终点是临床评估人群在治愈测试随访时(研究药物末次给药后的8-15天)的临床治愈率。结果显示,头孢洛林较头孢曲松具有显著优势[217/258 (84%)患者 vs 178/240(74%)患者]。头孢洛林的优效性以及大多次要终点和亚组分析相一致。两治疗组的不良事件发生频率无差异性。


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此研究结果证实了头孢洛林的研究结果。这是两个比较头孢洛林和头孢曲松疗效的相似的非劣效性研究,两项研究如预期的一样,证实了头孢洛林的非劣效性。另外,两项研究的荟萃数据显示,头孢洛林较头孢曲松治愈患者的比例较高。但是,这些研究中使用的1g/d的头孢曲松的剂量,在美国中推荐使用,并未在欧洲推荐(推荐剂量未2g/d),被批评剂量过低。因此Zhong及其同事在其研究汇总使用的头孢曲松剂量为2g/d,并显示600 mg/d的头孢洛林具有优效性。


感染部位的抗生素浓度是抗生素发挥疗效的关键。由于肺组织浓度很难测量,我们通常使用血清浓度计算合适的剂量。Zhong及其同事的研究显示,头孢洛林较头孢曲松治疗金黄色葡萄球菌和革兰氏阴性杆菌感染更加有效,头孢洛林的对这些病原体的最低抑菌浓度显著低于头孢曲松。


其它两种因素对此两种药物的组织浓度也相当重要。约20%的头孢洛林与血浆蛋白结合,而头孢曲松是95%。血浆蛋白结合率是影响药物组织穿透性的重要因素。此外,此研究中接受头孢洛林治疗组患者输液时间1 h,头孢曲松组患者输液时间30 min。延长输液时间可能有助于头孢洛林随时间达到较高的组织浓度。


头孢洛林优效性高于头孢曲松的另一种解释可能是其更高的抗菌活性和更快的治疗响应。应FDA要求,进行头孢洛林审批研究是事后分析,荟萃分析显示,患者治疗4天后,头孢洛林组患者较头孢曲松组患者临床响应性更好(两者分别为70%和60%)。


此结果与比较莫西沙星和头孢曲松疗效的旧数据相符合,这些旧研究也显示患者对头孢曲松的响应性较低。但是,更好的抗菌活性和更快的临床响应可能对危重患者的意义较轻症患者的意义更大。在Zhong及其同事的研究中,仅1%多点的患者可见菌血症,并且整体死亡率约1%,这些数据远低于观察性研究中因CAP入院患者的数据。


从这些研究结果中可得出两个主要结论。


首先,必须考虑抗生素的药代动力学结果,并且较目前需更加严肃对待。虽然疾病越严重的患者其血清和组织药物浓度会更低,但抗生素剂量的衡量仍基于健康受试者。抗生素药代动力学在普通患者和危重患者中的研究需称为抗生素审批的一部分。


第二,这些研究结果指出了目前抗生素审批过程的另一个弱点。Zhong及其同事的研究及关键性的FOCUS研究仅纳入了中至重度CAP患者(PORT 等级 III–IV)。此类患者的选择意味着新型抗生素较老抗生素的获益可通过衡量临床治愈率显示,而非医疗保健相关预后,如入院时间或死亡率。但几乎所有抗生素关于治疗重症CAP(PORT 等级Ⅴ)的数据均较少。若我们希望改变肺炎的高死亡率,我们必须要更加关注重症疾病,并且不论抗生素为何种类型,要检测抗生素在此类人群中的指标而非检测抗生素在生存患者中的指标。


文献原文》》》Time to reconsider how we do antibiotic therapy trials


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