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难治性急性早幼粒细胞白血病伴有PML基因突变1例

急性早幼粒细胞白血病(APL)是由一条致癌染色体异位融合,即早幼粒细胞白血病(PML)基因与维甲酸受体α(RARα)基因融合驱使所致的一种恶性血液系统疾病。

APL对应的两种靶向治疗方案:全反式维甲酸(ATRA)与三氧化二砷。砷剂可结合PML-RARα融合基因的PML基因,而ATRA结合RARα基因,两种药物启动独立的生化降解途径。ATRA通过转录激活使RARα(或PML-RARα)降解;三氧化二砷启动PML(或PML-RARα)降解则是通过促进PML聚集至亚核区域,细胞中该区域预示着衰老与凋亡。

人与老鼠的一些研究已显示ATRA和砷剂联合根治APL可起到显著的协同效应,可能是在降低PML-RARα融合基因方面,联合治疗较单一用药更有效。

最近的研究发现,老鼠模型中治疗产生的PML-RARα降解产物允许未融合PML蛋白激活衰老检测点,最终根除APL细胞。这一模型中,有些ATRA-三氧化二砷治疗方案导致PML基因失活,从而阻止了APL细胞清除。研究的治疗方案包括未接受过一线治疗方案ATRA与三氧化二砷联合应用的患者、伴有PML-RARα融合基因ATRA耐药的RARα突变患者、伴有融合基因砷剂耐药的PML基因高度聚集突变患者、以及包括以上两种突变类型阻止PML-RARα基因降低患者。

Lehmann-Che J等报道了一例标准风险APL患者经常规治疗(ATRA加化疗、三个疗程的砷剂,最终接受异基因造血干细胞移植)(图1A)仍有多次复发。该患者表现出显著不同的临床过程,出现不能重新排列的PML等位基因突变,这一突变基因(PML A216V)并未在PML-RARA融合基因PML基因中出现(图1B)。初诊时并未检测到这一突变情况。显然,PML突变(A216V,毗邻砷剂结合位点)临床特点与PML-RARA融合基因最常见的抗砷剂相同。


(图示PML基因突变导致难治性APL,突变基因既不能重排,也未出现在PML-RARα融合基因中;图A 患者在多次复发中出现分子缓解,ATO代表三氧化二砷,ATRA代表全反式维甲酸,R1代表第一次临床复发,R2代表第二次临床复发,SCT代表造血干细胞移植;图B PML基因和第二次复发PML-RARα信使RNA分析结果,灰色代表RARA序列,星号代表初诊时未检测到的PML突变,B1和B2表示B-box锌指结构域,R表示RING锌指结构域。)

类似于砷剂结合位点C212S的突变,PML A216V没有组织功能及对三氧化二砷敏感的PML核体。这些发现提供了一个示例,在致癌基因(PML-RARα)或抑癌基因(PML)存在时,相同的基因突变可干扰治疗疗效。

三氧化二砷双重作用,其一,可降解PML-RARα融合蛋白;其二,强化PML构化的核体(PML最终降解前),以上两点最有可能解释为什么单一应用砷剂可治疗APL患者超过70%,而单一应用ATRA仅少数患者有效。

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