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NCCN年会:基因突变驱动非小细胞肺癌治疗发展


在第20届国家综合癌症网络(NCCN)年会上,NCCN指南指出,相关基因突变的发现正推动转移性非小细胞肺癌(NSCLC)治疗策略的发展。 对此进行了报道。


该指南的制定者之一、来自田纳西州纳什维尔Vanderbilt-Ingram癌症中心的Leora Horn医生说,在过去的二十年中,非小细胞肺癌的治疗发生了巨大变化。随着对肿瘤生物学的深入理解,原来以组织学为基础的肿瘤分型已转变为以分子分型为基础,作为治疗靶点的多个基因突变已被识别。 


她在第20 NCCN年会上说,“我们确实已经在非小细胞肺癌患者的评估方面取得了进展,从过去简单的分为”腺性“和”鳞状“变为针对腺癌特定分子基团的研究,我们在过去十年中取得的最大的进步是腺癌患者结局的改善。我们正在慢慢研究鳞状细胞癌相关的分子基团。”。


她指出,这种进步可以从临床试验中得到验证。使用基因分型来指导治疗后,患者的中位总生存期从1976年的7个月,提高到最近6年达到的28〜31个月。


Horn医生讨论了当前非小细胞肺癌的靶向治疗方法,但并未谈及检测点抑制剂的免疫疗法,这些方法很大程度上仍然在研究性阶段。


“当我们谈到肺癌的不同分子亚型时,其中最常见的是,25%病人是KRAS突变阳性的。不幸的是,在这个时候,对于这些患者我们没有很好的治疗方案”。


Horn医生解释道,其他导致NSCLC的最常见驱动基因突变是编码表皮生长因子受体(EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)和V-RAF鼠肉瘤病毒原癌基因同源体B1(BRAF)的基因。还有其他的潜在靶标突变,诸如少数非小细胞肺癌患者身上发现的表皮生长因子受体2(HER2)编码的基因。


对于转移性非小细胞肺癌,NCCN指南1类推荐腺癌、大细胞癌、非小细胞肺癌患者行EGFR和ALK突变检测。该测试应该作为多种/新一代基因测序的一部分。


至于鳞状细胞癌患者,指南建议针对不吸烟者,以及活检标本和混合组织学标本检测ALK和EGFR突变。


EGFR


在北美,EGFR突变可见于10%-15%非小细胞肺癌患者中。对于这些患者,治疗标准是使用EGFR靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)进行一线治疗。厄洛替尼(特罗凯,基因泰克)和阿法替尼(Gilotrif,勃林格殷格翰)两个药经FDA批准用于此适应症。


Horn医生说,T790M是以EGFR为靶点的TKI最常见的获得性耐药机制,但目前已有针对该人群的几个药物正在研究中。


“在这个时候,开始化疗后继续使用TKI没有任何作用,”她解释说,因有些患者在停止TKI治疗后疾病会复发,她通常会在药物假日停止TKI治疗,然后在停药后的第二天开始化疗。”


“在我看来,辅助治疗中用EGFR TKI没有任何作用,”她说。大型多中心“肺癌辅助治疗扩大标记物识别及测序试验” (ALCHEMIST)是目前正在美国进行的评估EGFR和ALK抑制剂进行辅助治疗效果的临床试验。 


ALK


据Horn医生介绍,在北美,约3%至5%的患者有ALK重排。一线治疗药物crizotinib(XALKORI,辉瑞肿瘤)是标准治疗。当患者使用克唑替尼发生疾病进展后,FDA已批准色瑞替尼(Zykadia,诺华制药)作为二线治疗。目前有多个评估二代ALK抑制剂及联合治疗效果的临床试验正在进行中。


BRAF


约1%-4%非小细胞肺癌患者中发现有BRAF突变。BRAF突变是阴性预后指示因子。在一般情况下,BRAF突变不与其他NSCLC致癌突变相重叠,并且通常出现在腺癌患者中,在吸烟者中更常见。


HER2


大约2%的NSCLC患者有体细胞HER2基因突变。这些突变,主要在腺癌中,似乎与其他致癌基因相互排斥,包括ALK,EGFR和KRAS。


在非小细胞肺癌患者中,“HER2基因突变表现与在乳腺癌中所表现的HER2扩增大不相同,”Horn医生解释说。


基因变异


Horn医生的演讲结束后,有位病理学家感谢Horn医生将讨论专注于基因变异,而不是基因本身。


来自纽约布法罗Roswell Park癌症研究所的Carl Morrison博士表示,“我认为这是我们目前遇到的最大的问题,人们只关注基因功能的变化,而不去管基因的变异情况。”他没有参与指南制定。


他指出,除少数情况之外,NCCN指南着眼于关注整个基因,而不是可能需要特殊治疗方法的基因变异。


 “NCCN或其他组织什么时候才能试着在基因突变水平上采取措施?因为这关系到相关费用的报销,治疗方案的决定,或是其它的一些后果。”Morrison医生问道。


Horn医生解释说,在她的治疗中心有包含大约5000例患者的基因数据库,拥有超过180种突变,其中有许多还不确定其意义所在,研究人员还应获得医生对治疗的选择及患者治疗反应等反馈信息,帮助她们更好地确定该突变是否有潜在的临床重要意义,抑或无关紧要。


Horn 医生与安斯泰来制药公司、拜耳制药、基因泰克、默沙东有业务往来,Morrison博士与上述公司无关系。


编译自:Neil Osterweil, Mutations Now Drive Therapy for Metastatic NSCLC,March 18, 2015


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