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[专家视角]抗PD-1/PD-L1抗体在非小细胞肺癌治疗中的研究进展

作者:上海市肺科医院  赵静    周彩存


近年来,分子靶向药物在晚期NSCLC患者的临床应用中取得令人瞩目的进步,但其预后仍不尽人意,仍需探索新的治疗方法,以获得肺癌治疗的新突破。


生物免疫治疗

     

生物免疫治疗一直是被寄予希望的治疗方法,2011年的诺贝尔医学奖授予了从事肿瘤免疫治疗相关的3位科学家,预示免疫治疗在恶性肿瘤治疗领域的广阔前景。美国《科学》杂志将癌症免疫治疗列为2013年最重大的科学突破。在癌症免疫治疗中,抑制免疫检查点通路被认为是最有前景的治疗方式之一,其机制是通过抑制通路中相关靶点(PD-1,PD-L1,TLA-4) 解除T细胞活性受抑状态,活化后的T细胞能够进攻和消灭肿瘤细胞。


程序死亡受体1(PD-1)和PD-1配体(PD-L1)的作用机制


程序性死亡受体1(PD-1)和PD-1配体(PD-L1)广泛表达于多种肿瘤细胞,当受体与配体结合可抑制下游NF-κB的转录并促使干扰素-δ分泌的下调,最终抑制T细胞免疫,导致免疫抑制性肿瘤微环境形成,使肿瘤细胞逃避机体的免疫监控和杀伤。而阻断PD-1/PD-L1信号通路可以逆转肿瘤免疫微环境,恢复T细胞的抗肿瘤活性,从而增强内源性抗肿瘤免疫效应(图1)。近几年来,研究人员已开发了多个抗PD-1和PD-L1单抗类的免疫检查点抑制剂,这些药物有力地促进了肺癌免疫治疗的进展。



抗PD-1和PD-L1单抗类的免疫检查点抑制剂

        

Nivolumab(BMS-936558)


 Nivolumab是一种抑制PD-1受体的人源化IgG4型单克隆抗体。一项发表在新英格兰医学杂志上的I期剂量范围扩展的队列研究评估了Nivolumab在包括晚期NSCLC在内的296例晚期实体瘤患者中的疗效和安全性,跨剂量队列分析表明,患者的1年生存率和2年生存率分别为42%和24%,OS为9.9个月,ORR为 17.1%。进一步分析显示,在所有患者中,3mg/kg剂量组ORR最高,达32%,OS最长,为14.9个月,因此3 mg/kg被选为未来研究的标准剂量;鳞癌与非鳞癌患者的ORR分别为33%和12%,而OS无明显差异。药物相关的不良事件(AEs)总发生率为41%,3/4级的严重药物AEs为5%,主要包括:皮肤、胃肠道反应、肺部。药物相关的肺炎发生率为6%,3/4级肺炎发生率为2%,试验早期有2例患者因肺炎死亡,因此,临床试验早期干预值得研究者重视。


Nivolumab的显著疗效引发了我们对晚期NSCLC治疗的思考:免疫治疗作为一线还是二线使用?是单独应用还是与其他疗法联合应用疗效最佳?是否可作为转换维持治疗?两项相关的Ⅲ期临床试验NCT01673867、NCT01642004正在开展,分别对比Nivolumab与多西他赛治疗鳞癌、非鳞癌疗效差异。


Lambrolizumab(MK-3475,Pembrolizumab)  


Lambrolizumab一种高度选择性拮抗PD-1的人源性IgG4-κ同型性抗体,目的是通过T细胞阻断PD-1受体的负性免疫调节信号。它释放出PD-1途径的双配体(PD-L1 和PD-L2) 阻断物。基于该药对EGFR阴性、ALK阴性、应用铂类化疗时和化疗后疾病进展的NSCLC患者疗效,美国FDA授予其突破性治疗称号。I期临床试验纳入了38例至少接受过2次系统治疗的晚期NSCLC患者。数据分析提示,第9周时大部分患者肿瘤即有缓解,根据RECIST 1.1评估标准,总ORR为21%,初步估计中位OS为51周, PFS为9.7周。亚组分析显示:鳞癌患者的ORR为33%,高于非鳞癌患者的16%,该结果是否提示鳞癌患者的免疫治疗疗效更佳,目前结论尚不清楚,有待于大样本临床试验验证。53%患者发生药物相关AEs,最常见的是皮疹、瘙痒和乏力。


根据NaiyerA.Rizvi博士在2014 ASCO年会上报告的KEYNOTE-001 Ib期研究结果,Pembrolizumab作为晚期PD-L1阳性NSCLC患者的一线治疗药物,有稳健的抗肿瘤作用。该研究对84例晚期NSCLC患者进行了PD-L1筛选,其中73例患者符合可评估活检标本的标准。其中,57例患者被认为是PD-L1阳性。45例患者符合使用Pembrolizumab治疗的资格标准,其中42例患者为可评估。将在之前未接受系统治疗、肿瘤表达PD-L1的转移性NSCLC患者随机分配接受每2或3周10mg/kg的Pembrolizumab治疗,直到出现疾病进展。前11位患者随机接受每3周2mg/kg和10mg/kg的Pembrolizumab治疗。截止至2014年3月3日,通过RECIST标准评估的总体反应率是26%,研究者通过免疫相关反应标准(irRC)评估的总体反应率是47%。应用RECIST标准和irRC标准评估的疾病控制率分别为64%和78%。按照RECIST标准,中位PFS是27周,按照irRC标准是37周。最常见的治疗相关性不良事件有疲劳、皮肤瘙痒、甲状腺功能减退症、痤疮样皮炎、腹泻、呼吸困难和皮疹。有几种 3/4级治疗相关性不良事件于一身的病例:一例患者患4级血肌酸激酶增高、3级心包积液和3级肺炎。


III期KEYNOTE-024研究旨在比较Pembrolizumab单一治疗与铂类双药化疗作为一线治疗PD-L1阳性转移性NSCLC患者的疗效。


BMS-936559   


BMS-936559是抑制PDL-1的高亲和力、全人源化IgG4抗体,是首次用于临床研究的抗PD-L1单克隆抗体。I期临床试验NCT00729664评估了包括75例晚期NSCLC在内的207例晚期实体瘤患者中的疗效和安全性,结果显示,只有NSCLC、黑色素瘤、肾细胞癌、宫颈癌获得持久肿瘤退缩,ORR为6%~17%;在49例可评估NSCLC患者中,ORR为10%,24周PFS率为31%。药物相关AEs多为1~2级,包括皮疹、腹泻、输液反应、过敏反应、内分泌紊乱、眼干、肝功能异常等。


MPDL3280A   


MPDL3280A是人源化抗PDL-1的IgG4抗体,无抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC),理论上可避免杀伤肿瘤直接激活的T细胞。I期临床试验结果显示:MPDL3280A在既往接受过系统治疗的晚期NSCLC中具有良好的耐受性及安全性,总ORR为23%,24周PFS率为46%。肿瘤样本的生物标志物分析提示MPDL3280A的疗效可能与PD-L1状态相关,PD-L1阳性与阴性患者ORR分别为80%、14%。相对于其他免疫检查点阻滞剂,MPDL3280A的AEs较轻,3~4级AEs发生率为12%,包括疲乏、高血糖、缺氧,未发现3-5级肺炎和腹泻。


我们期待MPDL3280A相关的两项II期临床试验NCT01846416、NCT01903993的结果,以指导晚期NSCLC的诊疗。


小结


目前有关抗PD-1/PDL-1单克隆抗体在NSCLC虽取得较好疗效,但多基于Ⅰ/Ⅱ期研究的结果,尚需大规模、随机对照、多中心的前瞻性研究进行验证。需要解决的问题如下:


①哪个靶点更好?虽然抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体都作用于PD-1/PD-L1信号通路,但两者的作用靶点不同:抗PD-1抗体能阻断PD-1与PD-L1、PD-L2结合,却不能阻断PD-L1与CD80相互作用,而抗PD-L1抗体能阻断PD-L1与PD-1、CD80结合,却不能阻断PD-1与PD-L2的结合;其次,两者的亲和力不同,导致对通路阻断程度、作用时间不同;最后,抗体亚型也不尽相同,例如IgG1抗体与IgG4抗体,两者介导的ADCC、补体依赖性细胞毒作用强度不同、对于T细胞的影响不同,这些都导致抗PD-1抗体与抗PD-L1抗体疗效和毒性的差异。因此,抗PD-1抗体与抗PD-L1抗体的适用人群有待进一步研究,而两者的具体临床疗效差异有待于头对头临床试验证实。


②有效的疗效预测因子?有研究显示,抗PD-1/PD-L1抗体在PD-1表达阳性的患者较阴性患者疗效好,但是,在阴性患者中也有效。因此,能否作为疗效预测因子有待进一步确定,阳性及阴性表达的界值需要进一步探讨,寻找其他潜在疗效预测因子也是未来研究方向。


③治疗持续时间怎样?是像化疗有一定的疗程数,还是像TKIs用至疾病进展乃至更久,需要进一步明确。


④治疗模式:单药或者联合?联合化疗、还是其他靶向治疗药物?


⑤目前的PD-1/PD-L1通路的靶向药物多为大分子单克隆抗体,小分子TKIs前景如何?鉴于以上需要解决的问题,PD-1/PD-L1信号通路靶向治疗在NSCLC中的应用仅仅初露锋芒,尚有很长的路要走。前途是光明的,道路是漫长的。



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