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我们应禁止华法林用于特发性肺纤维化患者

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特发性肺纤维化(IPF)是一种进展性、常会致死的纤维化间质性肺病,原因不明。IPF的急性发作指1个月内出现不能解释的呼吸困难加重;存在低氧血症的客观证据;影像学表现为新出现的肺部浸润影;除外其他解释,如感染、肺栓塞、气胸或心力衰竭。加重是疾病进程中的重大事件,恶化了IPF严重程度,很高比例的患者可能会死亡。IPF患者使用法华林与死亡率增加具有相关性。法华林被禁止用于治疗IPF本身,但目前在治疗心脏疾病和血栓性静脉炎的适应症中,法华林尚未在IPF患者中得以禁止。下面将介绍两例致死性急性加重IPF的病例,很可能是法华林用于心脏和血栓性静脉炎适应症时所引起的。


病例1


患者,男,77岁,非吸烟者。自2009年HRCT诊断为IPF,2006年通过血管成形术治疗缺血性心脏病。2009年10月,肺功能测试(PFT)显示FVC=2.61L(70%),FEV1/VC=109%,肺一氧化碳弥散量(DLCO)/Hb=35%,医学研究委员会呼吸困难量表=0。2011年11月和2013年2月期间,他参与了一项安慰剂对照的临床研究,其PFT稳定。2013年4月,出于其临床状况和潜在副作用,患者拒绝了吡非尼酮治疗。在2013年12月,他被诊断为心房颤动。左心心脏导管正常,PFT稳定。


2013年12月20日开始使用法华林。2014年1月22日,患者主诉进行性呼吸困难和干咳入院。HRCT显示双侧毛玻璃影,无肺栓塞,心超结果正常,尿抗原和细菌血清学检测阴性。我们得出结论是IPF的急性发作。开始使用强的松(120mg/d),停止法华林,转为肝素,然后是达比加群。2014年2月21日,症状轻微改善出院,强的松使用量为50mg/d,计划逐步撤除。


糖皮质激素停药3天后,他的呼吸困难显著加重(PaO2=53mmHg,PaCO2=35mm Hg),重新入院。HRCT未见肺栓塞,重新看到毛玻璃影。心超检查正常。两天后,呼吸困难加重,需要高浓度氧疗。开始使用强的松500mg/d(D1-3),环磷酰胺500mg/m2(D3),无效果。在第5天,患者死亡。


病例2


患者,男,64岁,曾经是吸烟者(20包年),自2009年HRCT诊断为IPF。2010年1月,PFT显示FVC=2.55L(69%),FEV1/VC = 103%,DLCO/Hb = 32%。2011年11月和2013年1月期间,他参与了一项安慰剂对照的临床研究,其PFT稳定。2013年2月,他主诉右腿疼痛水肿。多普勒超声显示,股静脉有血栓性静脉炎。开始使用法华林。2012年3月,他因为呼吸困难的快速加重到急诊就诊,HRCT显示双侧肺部磨玻璃影,无肺栓塞,心超正常,尿抗原和细菌血清学检测均为阴性。使用强的松500mg/d(D1-3)无效果。患者在第3天气管插管,第6天死亡。死后进行肺组织活检符合IPF急性加重的诊断(图1)。


图1 间质纤维化,蜂窝,成纤维细胞灶和急性肺损伤


已经发现,纤维化肺疾病会出现凝血级联的活化。有研究调查了IPF患者的抗凝治疗,一项小型的非盲性、有显著局限性的随机对照试验比较了糖皮质激素+抗凝剂(普通或低分子量肝素或法华林)与单独使用糖皮质激素的疗效,表明抗凝剂组的生存获益。随后进行了一个关于法华林的双盲、随机对照试验,数据安全监督委员会推荐停止这项研究,基于法华林治疗组的药物疗效低以及超额死亡率。除了更高的死亡率,还看到全因住院率,呼吸道相关住院率和IPF急性加重率类似增加的趋势。


( 编译自:Am J Respir Crit Care Med 2015 Apr 15;191(8):958-960)

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