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第五届国际人类微生物组联盟学术会议

2015年3月31日~4月2日,第五届国际人类微生物组联盟(IHMC)学术会议在欧洲卢森堡首都卢森堡市举行,感染性疾病诊治协同创新中心主任、传染病诊治国家重点实验室主任李兰娟院士担任大会主席。来自全球500多名该领域学者参加了此次盛会,其中包括法国科学家埃利希(S.DuskoEhrlich)、美国科学家布什曼(Frederic DixonBushman)等50余名著名学者出席会议并进行大会报告,共同研讨目前国际人类微生物组研究的最新进展和未来方向。

        

IHMC于2008年在德国海德堡成立,以解析人类共生微生物与健康关系为目标,其学术会议每18个月举行一次。本次大会的主题是“人类微生物组研究在健康和疾病中的未来方向”,整个会议由3场大会报告、6场分会报告、海报展和2天的专题研讨会组成,3场大会报告的主题分别为:微生物组与人类进化、微生物组在人类健康和疾病中的作用以及未来如何干预人体微生物组;6场分会报告旨在深度提供目前微生物组研究的最新方法、技术和进展;两场专题研讨会分别是基于约束的重建和分析方法(COBRA)在微生物模型分析中的应用和对于微生物组整合组学分析。

        

人类肠道微生态与感染性疾病

        

2015年3月31日下午,大会主席李兰娟院士进行了题为“人类肠道微生态与感染性疾病”的专题报道。李院士在报道中强调,中国微生态研究具有悠久历史,早在1600年前就有关于用人的粪便治疗食物中毒、发热、腹泻及濒临死亡的患者的文献记载,是现代粪便移植治疗的先驱。近年来,有关微生态的研究更是成为国际热点。

        

近年来,李院士的研究团队在肝硬化及慢加急性肝衰竭患者的肠道菌群微生态宏基因组学变化规律、肝移植围手术期肠道微生态失衡特点、艰难梭菌相关性腹泻的肠道菌群多样性及菌种变化情况、常见微生物大肠杆菌(E.coli)耐药分析、H7N9型禽流感患者肠道菌群失衡及“四抗二平衡”策略研究、免疫抑制剂对肠道微生态失衡的作用、自然杀伤(NK)细胞调控微生态相关性肝炎的机制、肠道失衡在肝病重症化中的作用通路、益生菌干预改善肝损伤研究等方面均取得重大进展,相关成果发表于《自然》(Nature)、《柳叶刀》(the Lancet)等著名杂志,获得国际广泛赞誉。

        

2014年,浙江大学牵头清华大学、香港大学、中国疾病预防控制中心(CDC)成立感染性疾病诊治协同创新中心(CCID),围绕病原学、发病机制、预警预测、诊断和治疗5个方向进行协同研究,感染微生态的基础与应用研究是主要内容之一。


CCID将应用现代化技术平台,包括宏基因组、宏转录组、宏蛋白组、宏代谢组学及整合组学的系统研究,揭示肠道微生态在肝病重型化和内源性感染中发生、发展的关系与机理,并解析菌群失调与感染的关系及机制,探索微生态防治新途径,丰富和完善感染微生态理论。

        

肠道微生态在疾病预测、诊断和患者监测中的作用

        

法国著名微生态科学家DuskoEhrlich进行了题为“肠道菌群微生态应用于疾病诊断、病情监测及预后预测”的大会报告,重点介绍其与李兰娟院士和秦楠博士合作研究并于2014年发表在《自然》(Nature)杂志的文章。Ehrlich指出,通过检测人肠道微生态变化情况,能够很好地诊断肝硬化;并且发现肠道菌群多样性变小,患病几率增大。

        

此外,通过对双胞胎的肠道菌群微生态分析发现,肠道菌群多样性与遗传和饮食均相关,共同居住双胞胎的肠道菌群微生态相似度要高于非共同居住的双胞胎。

        

探索肠道微生态与感染性疾病及多种慢性疾病发生、发展的关系,从肠道微生物角度寻找多种疾病早期诊断的生物标志物和多种疾病治疗的潜在靶标,开发以肠道微生态为靶点的新型药物,将对目前多种疾病的治疗产生重大影响,这也是肠道微生态研究目前和未来的发展方向。

        

微生态制剂预防和治疗肠内病原菌及抗菌药耐药菌相关疾病

        

研制口服微生态制剂调节肠道微生态是目前国际上的研究热点。美国学者海恩(Matthew Henn)介绍了其通过将临床样本与计算机分析筛选相结合,从而针对某种特定疾病研制个体化微生态制剂的方法,以及利用该方法所研制的一款包含50多个分类操作单元(OTU)的菌群微生态制剂(SER-109)治疗艰难梭菌感染的试验结果。

        

结果显示,经过8周的治疗后,97%的患者未检测到艰难梭菌感染复发。治疗24周后,对可跟踪的26例患者复查发现,88%未检测到艰难梭菌感染复发,疗效大大优于传统治疗方式(传统治疗复发率大于60%)。另外,SER-109在治疗过程中并未出现由该药物引起的严重不良反应。

        

结合2013年于《新英格兰医学杂志》(N Engl J Med)上发表的一项采用粪便移植治疗艰难梭菌反复感染患者的随机对照临床研究,其结果显示粪便移植治疗效果明显优于抗生素治疗。尤其在目前抗生素滥用和细菌耐药成为世界难题的背景下,这些研究结果显示了肠道菌群的保护和破坏后的重建对于复杂感染性疾病的治疗具有极其重要的意义。

        

综上所述,通过调节肠道微生态成功治疗艰难梭菌反复感染是感染微生态学理论的成功体现。

       

人类肠道微生态与心脑血管疾病的研究进展

       

来自法国的克莱孟特(Karine Clement)报告了人体微生态与心脑血管疾病的最新进展。在心脑血管疾病过程中,动脉粥样硬化是其主要的病理基础,高脂饮食及其伴随的内毒素血症和血管内免疫是重要的始动和影响因素,而肠道菌群在此过程中的作用必不可少。研究发现血氧化三甲胺(TMAO)水平较高与随后的3年死亡和非致死性心脏病发作或卒中风险较高相关,提示调控肠道菌群可为预防和治疗心脑血管系统疾病提供新的可能。

        

此外,大规模全基因组测序(WGS)数据分析显示,心脑血管疾病发病过程中,基因遗传因素只占一小部分,更多则取决于环境与社会因素的综合影响,包括感染、毒素作用、药物、城市化、社会经济地位、饮食、心理压力等各方面。这些因素通过不同的途径作用于人体肠道菌群,经过复杂的生理病理变化,最终导致心脑血管疾病。

        

人体的微生态变化涉及各个系统,包括大脑、肝脏、肠道、脂肪、肌肉等。肠道微生物组成、基因丰度、特异性菌种或菌群的变化,一方面导致细菌代谢产物[如短链脂肪酸(SCFA)、三甲胺(TMA)等成分]的改变,进而引起能量摄取、脂类代谢障碍及2型糖尿病、心血管疾病等慢性疾病高风险性因子产生增加;另一方面引起细菌组成成分[如脂多糖(LPS)]的改变,导致固有免疫反应增强,进而启动炎症反应,引发胰岛素抵抗、代谢综合征,并最终导致2型糖尿病、心脑血管疾病等慢性疾病的发生。如何调节肠道微生态进而预防心脑血管疾病的发生方面具有重大的研究价值。

      

人体微生物组研究技术、标准和规范的进展

        

本次大会组委会紧贴研究前沿及重点研究方向设置了6个分会场,为与会者展示了肠道微生态在宏基因组学、代谢组学、蛋白质组学等方面的最新研究,强调了“多组学联合研究”的先进理念。除此之外,会议同时着重于微生态研究的平台方法建设的探讨以及研究本身与人文、经济、伦理的关系。

        

目前,基因组研究技术在疾病诊断治疗方面逐渐成熟,同时研究人员意识到基因在疑难疾病中的作用不是唯一的,这使得人体微生物的生物样本库的建立显得非常重要。

        

美国德斯梅特(Philippe Desmet)教授从生物样本库的概念入手,介绍了其与一般遗传数据库的区别及建立生物样本库的意义,并比较了国际上已有的生物样本库以及其伦理问题和伦理法律框架的发展趋势。

        

在建立生物样本库的各个环节上都存在伦理问题,包括在收集样本时是否获得提供者的信息、在不知道样本信息在用于何种研究时如何提供知情同意、如何确保医疗和基因型信息的安全性、若发生泄漏将采取何种措施等。尽管对于生物样本库的伦理问题的理解仍有差别,但是对于规范人类遗传资源收集、使用、保存和共享等方面是存在共识的。

        

与此同时,此次大会为与会的青年学者开展了关于最基础的研究方法的改进及创新的专题报告。如来自卢森堡大学的马赛(Conny Mathay)教授就粪便采集器的制作和DNA提取方法的改良进行报告,美国的施密特(Thomas Schmidt)教授分享了用于艰难梭菌培养及研究其与人体肠道菌群交互作用的模型。样本采集的规范化和DNA提取的质量都将直接影响进一步基因组学研究的结果,对实验步骤的每一步精炼和改善,是研究结果真实反映研究对象健康或疾病状态的保障。


由于培养技术的落后及结果输出的延迟,对临床上开展艰难梭菌感染及其与肠道菌群作用的研究会造成不小的阻碍。

        

此次专题报告中亦分别详细介绍了体内和体外两种生物反应模型,并阐述了艰难梭菌生长规律、毒素产生的机制以及人体微生物组研究技术的进步。总之,从采样到后续工作的标准和规范的建立和统一必将进一步推动各国人类微生物组研究。

       

微生态与妇产科相关研究进展

        

随着美国国立卫生研究所(NIH)2013年启动了人体微生态计划的第二阶段,相关研究内容也从肠道微生态扩展到了生殖道微生态等多方面。

        

美国巴克(Gregory A.buck)教授针对感染与早产的相关性进行了报告,通过高通量测序技术对2000例孕妇的阴道微生态菌群进行分析,进一步阐明了阴道微生态紊乱尤其是细菌性阴道病与早产呈正相关。

        

美国贝勒医学院埃格德(KjestiMarieAagaard)的研究团队的报告提出,孕期及哺乳期母亲的饮食情况对婴儿肠道菌群的组成起到决定作用,从而对成人期代谢性疾病的形成产生影响。

        

美国拉威尔(Jacques Ravel)的研究团队一直专注于女性阴道菌群构成的研究,本次大会上针对阴道乳杆菌的不同基因型在阴道菌群构成稳定性方面的作用进行了报告。但与肠道微生态研究相比,阴道微生态研究尚浅。阴道菌群与感染、早产及肠道菌群之间的关系非常值得深入研究。


中国微生态研究学者风采尽显

        

本次IHMC学术会议中,除由李兰娟院士所带领的浙江大学附属第一医院研究团队外,亦有北京清华长庚医院的廖秦平教授、大连医科大学唐立教授、中国人民解放军总医院的郭斌教授以及郑州大学的罗予教授等多位学者参加此次盛会。

        

其中,浙江大学附属第一医院的研究团队共向大会组委会提交论文摘要63篇,73人参会。除李兰娟院士担任大会主席并作主题报告之外,秦楠研究员主持了一个大会专场并做了题为“从感染性疾病到自身免疫性疾病:肠道微生态的新时代”的大会报告;项春生教授亦主持了大会专场报告。

        

在参会的青年学者中,郭静报告了其利用宏基因组学研究方法所完成的28例慢加急性肝衰竭(ACLF)患者和28例健康受试者的肠道菌群深度测序及关联分析研究,阐明了ACLF患者粪便微生物群落及功能成分特征为肠道微生物群低丰富性,并发现27个与疾病相关的宏基因组物种(MGS);且病例组富集的MGS与患者的凝血功能及肝功能分级正相关,与血清球蛋白水平呈负相关。该研究从肠道菌群发生紊乱的角度揭示了肝衰竭发生发展的机制,具有很强的临床应用前景。

        

大会总结

        

人类微生物组与健康和疾病的研究方兴未艾,目前有关人类微生物组在多种疾病发生、发展中的作用机制的研究尚处于初级阶段,该领域中亦有很多关键的科学技术和问题尚需要深入探索,笔者综合大会报告,现总结出对于人类微生物组领域的如下建议:


1.加强人类微生物组研究中的方法学研究,建立国际统一的标准化研究方法、分析标准和确定参照体系。


2.建立标准的模式动物模型,尤其是无菌动物和定植人源性肠道菌群的动物模型,开发对全部肠道微生物进行培养的技术体系。


3.加强各国在人类微生物组研究方面的合作,共同协作研究,结合流行病学资料,全面揭示人体微生物组与人类感染及重大慢性疾病的关系。


4.促进人类微生物组研究从目前的分类学研究向功能研究方向发展,研究不同个体、生命不同阶段、不同生境的微生态动态发育过程,寻找与疾病发生、发展直接相关的微生物及其功能基因。


5.研究多种致病因素(如原发病、抗生素、化学毒物、应激等)对不同年龄阶段人体微生物组的影响,分离培养关键致病菌,采用模式动物进行人类微生物组与相关疾病发生、发展、转归的作用机制和干预措施的研究。


6.开发具有医疗和保健价值的微生态调节剂,建立微生态失衡的标准和技术方法,并进行随机对照临床研究,使微生态治疗成为一种可供使用的规范治疗手段。

        

第六届IHMC学术会议将在2016年美国休斯顿举行,我们期待着全球学者共同努力,在人类微生物组与健康和疾病研究中取得更大的突破,也期待中国的学者在这一领域中做出更大的成绩,在国际学术舞台展示中国学者的风采。


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