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Medscape:如何有效预防乙肝病毒再激活?

全球约有3.5亿人感染HBV,虽然大多为非活动性携带者,但免疫抑制剂或细胞毒性药物化疗导致HBV再激活的情况并不少见,是HBV携带者潜在的生命威胁。近期发表在Medscape上的一篇文章就如何有效预防HBV再激活进行了回顾和分析。

一、HBV再激活:定义和意义 

非活动性HBsAg携带者肝损伤出现进展的可能性通常较低;然而,可能存在免疫抑制剂相关的乙肝病毒再激活,其可能发生于24%-88%的患者。3%-25%的HBV感染康复,抗HBc阳性,有或无抗-HBs,但血清中未检出HBsAg的患者可发生再激活。 

乙肝病毒再激活定义为既往(HBV DNA水平)稳定或检测不到患者HBV复制突然增加,其标志是HBV DNA水平升高;通常伴随着肝损伤(“肝炎耀斑”),表现为血清谷丙转氨酶(ALT)水平升高。在HBsAg携带者,重新HBV DNA检测或HBV DNA水平较基线时升高10倍可确诊为再激活。感染缓解或康复患者中,再激活的特点是“反向血清转换”至HBsAg阳性(抗HBc阳性, HBsAg阴性患者重新出现HBsAg)。 

HBV再激活可自发发生,但更经常报告称在开始各种免疫抑制疗法治疗癌症或自身免疫疾病之后以及实体器官移植受者出现。临床关注的是,在免疫抑制治疗的情况下,HBV再激活经常有严重的临床症状。 

基于血清学状态和免疫抑制方案的类型和强度,Di Bisceglie及其同事强调了临床严重程度的分级: 

1、隐性HBV再激活,表现为HBV DNA水平增加,但无ALT水平增加;

2、显性HBV再激活,表现为轻度(定义为血清ALT水平上升但无黄疸或症状),中度(黄疸或明确的肝损伤症状:如疲劳或深色尿),或重度(出现肝功能衰竭特点如凝血功能障碍或肝性脑病)。

急性病毒性肝炎的临床表现可持续数周,并使进一步的化疗延迟数个疗程。报告的HBV再激活死亡率高达25%。因此,考虑到其肝衰竭风险,HBV再激活是一个严重的问题,但因其危及可治愈恶性肿瘤的成功治疗,这一问题变得更为严重。 

HBV再激活:风险因素/分层 

免疫系统在HBV病毒复制抑制中发挥关键作用;因此,很早就认识到免疫抑制可增加HBV再激活风险。作为癌症化疗、肾移植的并发症,乙肝病毒再激活最初描述是在20世纪70年代末期。与那些感染康复或缓解(HBsAg阴性,但抗-HBc阳性)患者相比,HBsAg阳性患者更易出现HBV再激活。 

风险因素包括免疫抑制方案的特点,复杂性,以及免疫效力。乙型肝炎再激活相关的最常见的临床方案和药物包括癌症化疗,固体器官或骨髓/干细胞移植,和类风湿关节炎,银屑病,或炎性肠病(IBD)的免疫抑制治疗。涉及的药物包括常规化疗药物,和可注射或输注的生物制剂:如抗CD20(ofatumumab [Arzerra®]和利妥昔单抗[Rituxan)],抗肿瘤坏死因子(TNF)制剂和皮质类固醇。

还存在与每个不同的免疫抑制方案相关的风险梯度。因此,在指导临床医生时,AGA使用现有证据在重新估计的基础上,将免疫抑制剂分为低,中,或高风险人群。 

药物高危人群定义为HBV再激活预期发生率在10%以上的病例。被认为HBV再激活风险最高的患者是那些HBsAg和抗HBc阳性或HBsAg阴性,抗-HBc阳性的患者以及即将采用B细胞耗竭剂,如利妥昔单抗或ofatumumab治疗患者。HBsAg阳性,抗-HBc阳性且即将采用蒽环类衍生物如多柔比星(Doxil®)或表柔比星(Ellence®)治疗患者,HBsAg阳性和抗-HBc阳性,即将采用中剂量或高剂量皮质类固醇治疗4周或更长时间患者也属于高风险范围。AGA建议接受免疫抑制药物治疗的高风险人群进行抗病毒药物预防性治疗。 

中度风险人群定义为HBV预期再激活率在1%-10%的人群。AGA建议建议正在接受免疫抑制药物治疗的中度风险人群进行抗病毒预防性治疗。
 
AGA建议接受免疫抑制药物治疗的HBV再激活低风险人群(定义为HBV再激活预期发生率小于1%)常规使用抗病毒药物预防性治疗。

二、如何有效预防乙肝病毒再激活

有充足的证据支持对所有的以前应用过化疗或免疫抑制治疗的乙型肝炎患者常规进行筛查和密切监测,因为立即抗病毒治疗会降低严重的或致命的乙型肝炎病毒再次激活的风险。然而,最近AASLD/AGA的报道表明HBV再次激活的几个方面问题仍然不太清楚,包括:

1、最适合进行筛查的人群

2、哪些患者需要HBV预防性用药

3、最好的特殊治疗药物

4、预防的持续时间

那些高风险的患者如果不进行预防性用药,需要的监测类型和监测的持续时间。

专家强调,不同的医学专业、监管机构和研究者们密切配合可能会取得更多的进展。

普通筛查还是基于风险的筛查?

AASLD/AGA的报告明确的总结了支持这一推荐的数据:所有进行化疗、免疫抑制治疗、干细胞或器官移植的患者都应该通过检测血清中的HBsAg和anti-HBc来筛查是否存在活跃的HBV感染或以前是否感染过HBV。报告还指出了妨碍这一患者群体筛查的因素,包括检测的费用、筛查的假阳性结果的微小可能性以及初诊为HBV感染的情绪和财务影响。两个文件都提供了临床决策的工具和方案支持。

该报告推荐HBsAg阳性的患者应该立即开始抗病毒治疗来预防HBV的再次激活。因为存在逆向血清转化的风险,那些已经康复的乙型肝炎患者在某些情况下会从抗病毒治疗中获益。如果患者在应用奥法木单抗或利妥昔单抗治疗时出现了HBV的再次激活,治疗应该立即中断,并开始适当的乙型肝炎的治疗。

抗病毒药物的作用

考虑到HBV的再次激活率较高,我们探索了抗病毒预防用药的作用。目前已经证实,对HBV治疗敏感、耐受性好的口服抗病毒药物在治疗和预防再次激活方面非常有效。目的是预防HBV再次激活的、关于抗病毒治疗的几个前瞻性的随机对照试验显示,及时诊断和治疗的患者的HBV的再次激活率和乙型肝炎的发病率都降低了。

拉米夫定

拉米夫定(Epivir®)是一种能够有效的抗HBV的核苷类似物,是安全的,耐受性也很好,而且还不贵。在包含化疗期间应用拉米夫定预防HBV再次激活的636位HBsAg阳性的淋巴瘤患者的14个临床试验的回顾分析中,与不应用预防用药的患者相比,应用拉米夫定预防的患者的HBV的再次激活率、肝炎的发病率和HBV再次激活所致的肝炎发病率都明显较低。此外,与对照组相比,应用拉米夫定预防的患者总死亡率和HBV再次激活所致的死亡率明显降低,化疗的中断率也有降低的趋势。拉米夫定的临床试验中最主要的令人担心的问题就是在长期应用后出现的具有抗药性的变异型病毒。

其他抗病毒药物

AGA强烈推荐大多数患者应用不太容易出现抗药性的抗病毒药物(优于拉米夫定)。然而,不同抗病毒药物的比较的证据较弱,并且药物的价格相差较大。药物抵抗风险较小的抗病毒药物(替比夫定[Tyzeka®]和恩替卡韦[Baraclude®])可以代替拉米夫定,作为慢性乙型肝炎的一线治疗药物。替诺福韦(Viread®)和阿德福韦(Hepsera®)作为预防药物也很有效,但是没有已公布的临床试验的支持。

替比夫定

替比夫定与化疗同时开始应用可以有效降低HBsAg阳性的淋巴瘤患者HBV的再次激活,其疗效不受基础状态时的HBV病毒载荷的影响。应用替比夫定的患者的HBV再次激活率为12%,而应用利妥昔单抗方案化疗的患者的HBV再次激活率为18%,应用利妥昔单抗维持治疗的患者的HBV再次激活率为75%。爆发性肝炎的发生率为7%。

恩替卡韦

Hsu和他的同事们进行了一个前瞻性的研究,150位初诊为淋巴瘤、既往HBV感染治愈后的患者应用R-CHOP (利妥昔单抗, 环磷酰胺, 阿霉素, 长春新碱, 泼尼松龙)方案化疗。既往HBV再次激活的患者(11%)应用恩替卡韦治疗48周。从HBV再次激活到肝炎爆发之间的时间间隔为49天;尽管立即开始应用恩替卡韦进行治疗,但是仍有超过40%的患者出现了肝炎爆发。这表明在病毒复制后开始应用恩替卡韦(即使早期)不能预防肝炎的进展。

恩替卡韦 vs 拉米夫定

Huang和他的同事们比较了恩替卡韦和拉米夫定在预防未治疗的B细胞淋巴瘤的患者HBV再次激活中的疗效。HBsAg阳性、肝酶正常、血清HBV DNA浓度较低、以前未进行抗病毒治疗的患者被随机分配到恩替卡韦组或拉米夫定组,均在开始R-CHOP方案治疗以前的1周开始,每天1次,并在完成化疗后继续治疗6个月。应用恩替卡韦的患者HBV相关性肝炎的发生率明显较低,其他的有临床意义的研究终点的发生率也较低,包括HBV的再次激活、任何原因的肝炎和化疗方案的中断。应用恩替卡韦的患者从化疗到HBV再次激活的时间间隔为3个月,而应用拉米夫定的患者从化疗到HBV再次激活的时间间隔为6个月。该研究提示恩替卡韦作为HBsAg阳性、应用利妥昔单抗方案化疗的淋巴瘤或白血病患者的标准预防用药具有争议。理论上,恩替卡韦应该在开始化疗以前应用,然而在等待HBV血清学检测的结果期间,化疗不能停用。HBV不会马上激活,在化疗的第一疗程可以安全进行抗病毒的预防用药。

参阅文献:

William F. Balistreri, MD.HBV: React Before the Virus Does--The Key to Preventing HBV Reactivation.Medscape,April 01, 2015.

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