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【ASH2014】骨髓增殖性肿瘤治疗进展

作者:张陆阳  张丹凤  潘崚

 

作者单位:四川大学华西医院血液科

 

经典的bcr-abl融合基因阴性骨髓增殖性肿瘤(MPN)包括真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、骨髓纤维化[MF,分为原发性骨髓纤维化(PMF)、继发于ET和PV的骨髓纤维化(post-ET-PV和 post-PV-MF)]。


欧洲白血病网(ELN)2011年推荐的治疗指南是第一批有循证依据的MP(治疗建议之一,阐明了启动治疗的时机和干预措施的实施顺序。因为部分ET和PV患者的生存期与健康人群相比并无明显缩短,而目前的治疗方法尚不能治愈此类疾病,因此ET和PV的治疗目标是减少转化为MF和急性髓系白血病(AML)的风险,预防血栓及出血等并发症。而MF治疗目标则应建立在对疾病评估、生存影响等评估之上的,应考虑治疗方案的毒副作用及对生存期的影响。Geyer等认为,MPN患者在初诊时,都应通过风险分层、评估预后,并且通过MPN-10评估症状负荷,将风险分层与症状负荷相结合,以指导治疗、评估疗效。现就第56届美国血液学会(ASH)年会展示的关于bcr-abl阴性MPN的治疗进展作一介绍。

 

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   PV和ET的治疗

 

1.1  阿司匹林治疗ET和PV


低剂量阿司匹林(100mg 1次/d)广泛用于ET和PV患者。低剂量阿司匹林治疗方案欧洲协作组(ECLAP)研究证明PV患者使用低剂量阿司匹林治疗后,其血管并发症发生率降低、出血风险无明显增加。因此,有研究认为无论PV患者的风险分层高或低,只要无绝对禁忌证,阿司匹林是所有PV患者的一线治疗。但对于ET患者,低剂量阿司匹林的使用仍有争议,也从未进行过阿司匹林的对照试验。在PT-1研究中,所有高危ET患者均使用了阿司匹林,但较近期的一些研究如ANAHYDRET并未使用,可能出于对“血小板增多与出血风险相关”的担忧。Harrison等认为,使用降细胞药物治疗后病情能得以很好控制的患者,也许并不需要阿司匹林治疗,尽管这一点还没有相关前瞻性研究的验证。

 

来自西班牙的一项纳入300例低危ET患者的回顾性研究显示,单用抗血小板药(主要是阿司匹林)治疗组与观察组,动静脉血栓发生率无统计学差异,亚组分析提示:JAK2V617F阳性或有心血管风险(无论JAK2突变状态)的低危ET患者,抗血小板治疗可能获益。在其余低危ET患者中,阿司匹林作为预防血栓的主要治疗似乎并不真正有效,但应密切观察。该研究还发现,治疗组中明显出血并发症主要发生在血小板计数>1 000×109/L组的患者(P=0.004)。

 

1.2 静脉放血治疗PV

 

根据ELN推荐指南,对于PV患者应控制血细胞比容低于0.45,并应使用低剂量阿司匹林预防血管事件。但是,对PV患者血细胞比容的控制目标一直存有争议。ECLAP研究通过时效多变量分析发现,PV患者血细胞比容在0.40 ~ 0.55之间时,血细胞比容与血栓事件和死亡率无关,也与血液学进展无关。“CYTOPV”则对此问题进行了深入研究,该研究将 365例JAK2V617F阳性的PV患者随机分为血细胞比容<0.45和0.45~0.50的目标治疗组。中位随访31个月,主要终点事件(包括心血管事件死亡率及主要出血事件)在低血细胞比容组和高血细胞比容组发生率分别为2.7%、9.8 %(P=0.007);次要终点事件及浅静脉血栓在两组的发生率分别为4.4%、10.9 %(P=0.02)。


因此,CYT0PV研究主张将血细胞比容至少控制在0.45。但该研究除了静脉放血以外,还使用了羟基脲(HU)控制血细胞比容,并且两组白细胞计数不同,这可能部分解释了低血细胞比容组血栓发生率较低的原因。总之,目前尚无充足证据支持血细胞比容控制目标应<0.45;也无证据支持是否应该控制JAK2V617F突变阳性、血细胞比容>0.45但无相关症状的ET患者的血细胞比容。

 

1.3  ET和PV的降细胞治疗

 

高危PV和ET患者常需降细胞治疗以降低血栓和出血风险。虽然ELN指南建议HU作为ET和PV患者的一线降细胞药物,但临床上对哪种药物更适合高危ET和PV的一线治疗仍有争议。正如EXELS研究近期公布的数据:在13个接受评估的欧洲国家中用HU、阿那格雷作为高危ET患者主要降细胞治疗的分别为64.3 %、22.0 %。

 

在PT-1研究中,HU优于阿那格雷已在809例高危ET患者中得到印证。相反,共纳入259例高危ET患者的ANAHYDRET研究(治疗中未使用阿司匹林)显示,就动静脉血栓、严重出血事件和治疗中断率而言,并未发现HU组与阿那格雷组有明显区别。但要注意少数ET和PV患者对HU耐药或不能耐受,这些患者预后不良,可能需要调整治疗策略如单用或联合使用阿那格雷、干扰素、白消安、哌泊溴烷(pipobroman)或试用新药。由于白消安、哌泊溴烷有致白血病可能,因此仅限于年龄>70岁、不能耐受一线治疗的患者。Geyer等认为,对于正在接受“现有最佳治疗(bestavailable therapy,BAT)”的患者,如果症状恶化、持续出现血管事件或降细胞治疗不能耐受的高危患者应考虑使用JAK2抑制剂或者干扰素联合HU(如果以前没有使用过)。

 

1988年Silver首先报道了干扰素治疗PV和ET的研究。后续的有关聚乙二醇干扰素α-2a(商品名:派罗欣)的相关研究,显示其无致白血病作用、完全血液学缓解率高、可降低JAK2等位基因负荷,并且从低剂量开始使用时药物耐受性好,对JAK2V617F突变阳性的患者,可以优先考虑使用派罗欣。另有数据显示派罗欣对于其他药物治疗无效或不能耐受的患者仍可能有效。AOP制药公司的一种新型干扰素一单聚乙二醇干扰素α-2b的近期效果与其他类型的干扰素大致相同。

 

关于哪种药物更适合作为ET和PV患者的一线治疗,目前急需包括观察远期不良反应在内的大规模随机临床试验进行验证。目前正在进行的相关试验中,一项是由MPD研究组进行的名为MTORC112的随机、非盲试验,另一项是名为PR0UD-PV的随机对照试验。这两项研究主要是评估干扰素与HU治疗高危PV和ET的有效性和安全性,研究结果待发表。

 

1.4 JAK抑制剂治疗PV和ET

 

有数据显示JAK抑制剂能够抑制PV和ET患者骨髓增殖。但其是否有预防血栓、影响疾病转化为MF或白血病等作用并不清楚。使用来他替尼治疗PV和ET的临床研究结果为阴性,尽管CEP701对脾大、皮肤瘙痒、减少静脉血等有效,但并不降低增多的白细胞,也不减少血栓发生率。用鲁索替尼(JAK1/2抑制剂)治疗39例ET、34例PV的临床研究显示,该药可缩脾、使症状积分减少;所有患者白细胞计数<10×109/L,41%患者血小板计数< 400×109/L,无血栓事件报告。PV患者在接受中位时间为152周的治疗后,鲁索替尼对控制血细胞比容、缩脾及早期改善皮肤瘙痒、盗汗、骨痛等有显著疗效。最常见的不良反应是血小板减少和贫血,出现明显血小板减少和贫血时则需要调整药物剂量。

 

一项名为RESPONSE的III期随机临床试验评估比较HU耐药或不能耐受的PV患者使用鲁索替尼或BAT的效果。32周时,与初始治疗时比较,鲁索替尼组分别有71.8%、23.6 %的患者脾脏缩小和达到完全血液学缓解,而BAT组分别为33%、8.9 %,并且鲁索替尼治疗组血栓发生率降低。

 


2
    MF的治疗


2.1  JAK抑制剂治疗MF

 

2.1.1鲁索替尼治疗MF

 

基于两个'期临床研究COMFORT-I及II(合称为COMFORTS)的结果,鲁索替尼治疗MF已在美国、欧盟等众多国家获得批准,临床研究证实鲁索替尼有明显的缩脾、改善全身症状甚至改善生存等作用。COMFORT-II为期3.5年的随访数据显示,与目前的BAT相比,鲁索替尼能够降低42 %的死亡风险(风险比率0.58;95 %可信区间0.36-0.39)。


同时,COMFORTS研究发现,鲁索替尼减少血细胞的不良反应主要发生在起始治疗的前3个月,6个月后贫血可以有所改善。如果鲁索替尼所致的贫血、血小板减少能耐受,应避免早期减量。如果JAK2抑制引起的血细胞减少比较严重,可以考虑鲁索替尼联合第二种药物(如雄激素、免疫调节剂、去甲基化药物、抗纤维化药)以改善贫血。Geyer等则推荐,对血红蛋白<100g/ L、血小板计数>100×109/L的MF患者,鲁索替尼起始剂量为10mg 2次/d;对血红蛋白<100g/L、血小板计数(50~ 100)×109 /L的患者,鲁索替尼起始剂量为5 mg 2 次/d。

 

2.1.2 其他JAK2抑制剂

 

许多其他JAK2抑制剂处于不同研究阶段中。 Momeloyinib(Cyt387)在缩脾、改善MPN相关症状、减轻贫血方面有效。Pacritinib(SB1518)对于缩脾、改善全身症状有效,且血细胞减少情况发生率低,主要发生于基线血小板减少的患者。


2.1.3 JAK抑制剂的安全性

 

关于JAK抑制剂,主要有戒断综合征、神经毒性和感染风险。早期研究发现鲁索替尼停药后有出现严重炎症反应综合征的风险,此类患者预后较差。COMFORTS研究也建议鲁索替尼缓慢减量或者减量过程中使用类固醇。2代JAK2抑制剂fedratinib(SAR302503)是一种JAK2V617F、FLT3、RET抑制剂,由于其在治疗过程中出现类似于韦尼克脑病的神经系统并发症,近期被终止临床试验。虽然该并发症并未见于鲁索替尼,但应关注其他JAK抑制剂是否有相关毒性反应。此外,CEP-701/ XL019 / LY278544 / BMS-911543 / AZD1480等由于骨髓抑制、消化道毒性、神经毒性或者效果不理想等原因,临床试验均被终止。

 

2.2 非JAK2靶向治疗和联合治疗

 

由于MPN是一类由JAK-STAT信号通路持续活化,下游通路(STAT3/ 5、PI3K、MAPK)的继发性活化导致的疾病,信号通路上多水平的联合靶向治疗似乎是合理的治疗方案。为了增强协同生物学活性,减少治疗相关不良反应如贫血、血小板减少,众多小分子新药联合JAK2抑制剂的临床试验正在进行中,如PI3K抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂、端粒酶抑制剂伊美司他(imetelstat)等。需要对新药进行更多更长时间的研究以对其安全性、有效性进行评估。

 

2.3 异基因造血干细胞移植

 

异基因造血干细胞移植可能是能够治愈MF的唯一的治疗方案,主要用于预期寿命小于5年的患者(包括DIPSS中危2和高危患者以及携带预后不良细胞遗传学改变,但无严重合并症的年轻患者)。目前尚缺乏有关异基因造血干细胞移植的最佳适应证的随机前瞻性研究数据。在考虑移植时,临床医生需权衡各种因素如移植失败风险、移植物抗宿主病、预处理相关毒性等。JAK2抑制剂对MF有较好疗效,预示这类药物可能适用于移植患者,但是否会像伊马替尼影响慢性粒细胞白血病的治疗决策那般影响对MF患者移植的选择,仍需进行相关研究。

 

目前有2项前瞻性临床试验正在观察鲁索替尼联合异基因造血干细胞移植的效果。JAKALLO的II期研究主要评估鲁索替尼对接受造血干细胞移植的中高危MF的治疗作用。这一研究虽然因为肿瘤溶解综合征等不良反应而被叫停,但是中期数据分析显示患者有获益。德国的一项类似于上述研究的临床试验发现,移植时使用鲁索替尼的患者中,86%的患者全身症状得以改善,45%的患者脾脏缩小≥50%。

 

2.4 MF的其他治疗手段

 

MF 患者若出现症状性贫血,可使用皮质类固醇、雄激素、免疫调节剂(如沙利度胺、来那度胺)、刺激红细胞生成的药物、脾切除等。已证明免疫调节剂在治疗贫血和血小板减少方面有效,其联合鲁索替尼的研究正在进行中。但并不是所有免疫调节剂都有相似疗效。一项关于泊马度胺和安慰剂对照的瓜期研究显示,输血依赖的MF患者对于输血需求的反应率无明显差异,两组均为16%(泊马度胺组11%~23 %,安慰剂组8%~26%)。已经证明非靶向的降细胞治疗包括HU、克拉屈滨、美法仑及白消安等有缩脾效果,但有潜在的致白血病风险。非药物的物理疗法如放疗、切脾对于特定患者也可使用,考虑到脾切除术死亡率高(5%~10%)、有明显并发症(47 %),仅限于脾脏明显长大或不能用药物治疗的患者。


3
    小结


在JAK2V617F发现后的近10年里,我们对MPN分子生物学的认识进一步深入,无论是在疾病诊断、预后转归的预测,还是在疾病的治疗创新方面都取得了较大进步。尤其是JAK2抑制剂单药治疗MF已取得显著疗效。目前,JAK2抑制剂治疗MPN的临床价值还有待进一步研究。同时,需要评估比较单用新型靶向药物或联合JAK抑制剂与单用JAK抑制剂的疗效。


                                                                                   白血病·淋巴瘤2015年4月第24卷第4期

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