当前位置:首页 > 医学进展 > 血液 > 正文

浆母细胞性淋巴瘤的治疗(二)

浆母细胞性淋巴瘤(PBL)是一种侵袭性淋巴瘤,通常与HIV感染相关。然而,其它免疫缺陷或免疫活性患者也会发生PBL。因其独特的临床和病理学特征(比如缺乏CD20表达,浆母细胞形态,以早期复发和随后的化疗耐药为特征的临床病程),PBL的诊断和治疗为病理学家和临床医生带来挑战。尽管HIV相关淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤治疗方面发生进展,但是大多数PBL患者预后较差。这一综述的目的是总结目前PBL的流行病学,生物学,临床和病理学特征,鉴别诊断,治疗,预后因素,预后和PBL患者的潜在新型疗法,同时增加医学界对PBL的认识。(查看文献全文


相关资讯:浆母细胞性淋巴瘤的治疗(一)


方法
 


为了提供关于PBL最详细的背景信息,研究者使用PubMed/ Medline,EMBASE和Google Scholar,对于从1997年-2014年的所有语言文献进行了大量检索。检索使用的主要术语是“浆母细胞性淋巴瘤”和“PBL”。研究纳入所有经WHO分类和相关临床病理学信息诊断为PBL的病例。其中排除了没有原始病例,未发布摘要的综述和实验室研究,还排除了与人体疱疹病毒8(HHV-8)相关病例,或从HHV-8相关多中心淋巴结增生(MCD)疾病中产生的大B细胞淋巴瘤。

 

初始研究提取了612篇文章。最近几年,PBL的出版物数量增加,这反映了临床医生和病理学家对PBL的意识增加。事实上,320篇文章是在1997年-2009年间发表的,292篇文章是自2010年以来发表的。审查全文之后,选出了177篇文章,收集并分析了590个PBL病例。


流行病学
 


HIV相关PBL的发病率估计占所有HIV相关淋巴瘤的2%。除了与HIV感染有很大关系之外,PBL还发生于其它免疫缺陷患者,比如在固定器官移植情况下或老年人的医源性免疫抑制。HIV阴性PBL患者可能从以前存在的淋巴组织增生或自身免疫性疾病中发展成PBL。其它很多免疫活性患者也发生PBL。但是,HIV阳性和HIV阴性PBL的实际发生率尚不可知。

 

根据对590个病例的审查,尽管至今只报道了少数儿科病例,但是PBL可发生于所有年龄段(范围1-90)的患者。PBL病例的男性占多数(75%)。


发病机理和细胞来源
  


生发中心(GC)反应最重要的功能之一是通过高亲和力抗一种特定抗原,降低B细胞克隆。通过GC,B细胞克隆从“名区”转移至“暗区”,反之亦然,不仅与滤泡树突细胞表现出的少量抗体竞争,而且与辅助型T细胞(图1)的生存信号竞争。B细胞克隆需要体细胞突变(比如体细胞超变异)作为机制上的亲和力成熟。另外,B细胞克隆发生DNA类别转变,与免疫球蛋白A(IgA), IgE或IgG联合,增加抗体多样性。自身免疫或无免疫性B细胞克隆被认为发生程序性细胞凋亡。

 

图 1


不出所料,大部分B细胞在GC反应期间会发生程序性细胞凋亡。GC的细胞凋亡可能是由B细胞受体(BCR),T细胞生长因子b(TGF-b)或Fas介导的进程引发。BCR和TGF-b信号都可能引发细胞凋亡,它们通过激活BCL-2家族的促凋亡成员,导致仅含BH3区域蛋白增加、BCL-XL缺失,导致线粒体去极化和内源性细胞凋亡。GC B细胞较少通过FAS发生细胞凋亡。FAS死亡诱导信号复合体本来是惰性的,但是由于T细胞和滤泡树突细胞缺乏生存信号而活化,导致随着外在细胞凋亡,半胱氨酸蛋白酶8活化。选择性GC B淋巴细胞最终生长为长寿命的记忆淋巴细胞或浆细胞。

 

淋巴细胞亚组通过随机作用机制变为浆细胞,而不需要抗原的刺激。导致浆细胞分化的信号包括PAX-5和由浆细胞转录因子BLIMP-1导致的BCL-6转录因子失活。在形态学上,中心细胞在转变为成熟浆细胞之前转变为浆母细胞,表型方面,细胞表达CD38,干扰素调节因子4/多发性骨髓瘤1(IRF-4/MUM-1),在持续表达CD19时丧失CD20。

 

起源于PBL的细胞被认为是浆母细胞,活化B细胞发生体细胞超变异、类别转换再结合,而且逐渐转变为浆细胞。反应进程中浆母细胞的存在与病毒性感染(比如EBV,HIV)相关。PBL的发病机理还未完全理解;但是,最近的研究表明,除了EBV感染时重要发病机理之外,还有MYC基因重排的存在。

 

PBL与EBV感染相关,而EBV感染与通过一些与EBV抗体相关机制预防B细胞凋亡相关(图1,左下方)。LMP-1模拟结构性活化CD40,为必要的T细胞样生存提供帮助,核因子κB(NF-κB)信号诱导FLIP的表达,并保护B细胞免受FAS介导的细胞凋亡。LMP-2A通过联合Syk和 Src模拟BCR功能,保护受感染的B细胞免受BCR介导的细胞凋亡。EBV感染时,通过TGF-b通路突变预防细胞凋亡是一种多层次尝试。LMP-1抑制ATF3(一种与TGF-b相关的转录因子)的诱导,并通过诱导NF-κB活性抑制BAX活性。

 

MYC是一种致瘤基因,在人体癌症中更容易产生异常,最初是在Burkitt淋巴瘤中与免疫球蛋白重链一起被描述。MYC基因重排——包括k和l轻链基因和其它非免疫球蛋白基因也已被描述。然而,MYC调节异常不足以引发淋巴瘤,因为使用高灵敏度的聚合链式反应,在健康个体中检测出低水平的t(8;14)(q24;q32)。MYC是一种控制细胞增殖、细胞生长、DNA复制、细胞代谢和细胞生存的转录因子,它还充当与这些进程相关的转录基因活化剂。起源于GC暗区的GC反应的B细胞可表达MYC,GC明区的B细胞亚组也表达MYC。

 

明区活化的B细胞可上调NF-κB,其亚组表达IRF-4/MUM-1,而缺乏BCL-6。这些细胞被认为是随后经BLIMP-1诱导的浆母细胞前体。BCL-6是GC B细胞中MYC的抑制剂,而BLIMP-1是最终分化B细胞中MYC的抑制剂。然而,在PBL中,由转录或扩增介导的MYC调节异常使得MYC克服了BCL-6或BLIMP-1(图1,右下角)的调节作用。

 

我们对MYC诱导细胞凋亡的功能知之甚少。MYC转录可能使PBL细胞免受细胞凋亡。伴随MYC易位引发的细胞周期调节异常,DNA损伤反应的损伤缺失p53,可能也对B细胞淋巴细胞增生病中浆母细胞转录的发病机制起重要作用。


编译自:The biology and treatment of plasmablastic lymphoma. Blood. 2015.4

阅读次数:  

发表评论

今日推荐

SSI ļʱ
SSI ļʱ