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Lancet综述:依鲁替尼治疗AML的诊断指标

在过去的一年半时间中,布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂依鲁替尼被FDA批准作为单药治疗慢性淋巴细胞白血病,套细胞淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症。在先前的临床前研究中,Stuart Rushworth 及其同事确定BTK为急性髓系白血病(AML)的一个潜在的治疗靶点,并显示依鲁替尼能抑制AML细胞株和原发性AML原始细胞增殖和粘附到骨髓基质细胞。在《The Lancet Haematology》杂志中,Rushworth及其同事扩展了其先前的研究发现,鉴定CD117——干细胞因子c-Kit受体酪氨酸激酶——是否为AML细胞BTK活动的一个重要调节因子。研究人员还提出AML原始细胞的CD117表达可作为依鲁替尼临床试验中AML患者的诊断指标。

 

在先前的研究中, Rushworth 及其同事证实,BTK高度表达和大多数原发性AML样本中组成型磷酸化(BTK 磷酸化)与依鲁替尼的纳摩尔浓度的细胞毒作用相关,依鲁替尼在纳摩尔浓度能抑制AML母细胞的增殖,包括由干细胞因子和AML细胞粘附到骨髓基质细胞引起的增殖。此外,他们发现由RNAi介导的BTK表达的抑制降低了AML细胞增殖,从而提供了强有力的证据——依鲁替尼的作用确实是由于抑制BTK造成的。

 

因此,他们的研究结果确定BTK为AML的治疗靶点,在当前研究中,Rushworth及其同事证明,原发性AML细胞表面的CD117表达与BTK磷酸化、依鲁替尼敏感性(通过细胞毒性作用确定)有关,由干细胞因子产生的表达CD117的原发性AML细胞刺激可导致BTK磷酸化,并增强细胞的粘附能力,这一过程可被依鲁替尼抑制.在这些结果的基础上,研究者提出,表达CD117母细胞的AML患者应考虑纳入即将进行的依鲁替尼临床试验中。

 

那么,依鲁替尼对干细胞因子诱导的CD117介导的反应会产生怎样的临床前影响?很显然,在依鲁替尼(或任何其他药物也是如此)的生物学效应和潜在临床活性的体外研究中,其中一个重要方面是药物的应用浓度,不仅要从药物选择性的角度,更应从临床相关性的角度来看,即这种效果能否通过临床上可达到的药物浓度来完成?据我所知,在依鲁替尼之前的临床研究中,体循环中所报告的依鲁替尼最高峰浓度已达到约450 nM。

 

因此,任何一个只在纳摩尔浓度发生的体外效果极不可能与临床有相关性。因此,与细胞毒作用相比,依鲁替尼抗增殖和抗粘附作用在纳摩尔范围即可发生具有重大意义。在这些临床前结果的基础上,可以预见,用于AML患者的依鲁替尼治疗方法不会直接杀死细胞,但极有可能通过抑制增殖或整合素介导的粘附,或两者均被抑制的途径发挥其潜在的治疗活性。

 

关于整合素介导的粘附抑制,根据依鲁替尼对AML患者的治疗,AML原始细胞是否会从骨髓微环境转移至循环中将是一个非常有趣的问题;以此类推,慢性淋巴细胞白血病和套细胞淋巴瘤患者的临床反应中,恶性淋巴细胞从淋巴器官微环境中的防护壁龛转移至循环系统,似乎是依鲁替尼显著临床效果的主要机制。

 

在这方面,同样有趣的是,再次与之前进行的慢性淋巴细胞白血病和套细胞淋巴瘤细胞研究相类比,另一项Rushworth及其同事进行的研究报道,依鲁替尼抑制趋化因子CXCL12控制的AML细胞迁移,这也可能是另一种使用依鲁替尼治疗AML成功的关键。除了消除整合素介导的骨髓中白血病母细胞滞留外,依鲁替尼也可能抑制趋化因子驱动恶性细胞进入骨髓。

 

使用AML原始细胞的CD117表达作为依鲁替尼临床试验中AML患者的诊断指标,患者获益如何呢?在Rushworth 及其同事的研究中,近80%的患者符合纳入标准。换句话说,根据这些选择标准,只有20%的AML患者可能被排除。然而,大约有一半的这些患者,低表达或不表达CD117,呈现BTK大量磷酸化,这些患者的AML细胞中产生的BTK活化是由其它刺激驱动——除了干细胞因子/KIT-信号(例如,通过内部串联重复的FLT3或TLR9信号),因此,这些患者很可能也受益于依鲁替尼治疗。

 

在这方面,磷酸化BTK的细胞内流式细胞术染色可能是比AML原始细胞CD117表达更为准确。但是即便如此,是否从即将进行的临床试验中排除的10%的的AML患者值得商榷。不过,最终AML细胞缺乏磷酸化BTK或CD117表达成为AML患者接受依鲁替尼治疗的排除标准。

 

编译自:Ibrutinib for AML? Check CD117 (KIT)! The Lancet Haematology. 2015.4


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