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【ASH2014】霍奇金淋巴瘤

作者:王飞  范磊  徐卫  李建勇

 

作者单位:南京医科大学第一附属医院  江苏省人民医院血液科

 

霍奇金淋巴瘤(HL)占所有恶性淋巴瘤的15%〜20%,在我国发病率略低。以往认为放化疗联合治疗模式可以治愈大部分HL患者,但是随着认识的深入,患者近期和远期的治疗并发症、疾病复发等问题一直困扰着临床医师。第56届美国血液学年会相关报道覆盖HL基础与临床诊疗研究领域,尤其是治疗方面由于新型药物的出现逐步改变着HL的治疗模式,本文主要就本次会议HL研究的新进展进行综述。

 

一、基础研究

 

来自芬兰的研究者通过对儿童时期被诊断为EBV阳性HL的3例同胞患者进行全外显子测序,并与3891例正常者测序结果进行比对,3例患者表现为高度同源性,提示HL存在隐性遗传模式特征,共发现35个基因变异,通过蛋A功能分析发现13个可能的新基因突变,包括57bp的纯合型 ACAN的框内缺失、LY75-CD302的终止密码子的缺失、KIAA0140的无义突变以及10个错义型单核苷酸变异(SNV)。其中ACAN的框内缺失表现为ACAN的重复序列的部分以及单一序列的9个氨基酸的缺失,可能是经典型HL(cHL)隐性遗传易感性的相关突变。此外本次会议Linabery等对160例儿童及青少年HL进行遗传多态性分析,发现8号染色体的PVT1内和(或)附近的SNV和HL有较强的相关性。MHC区域的 rs6903608、rs204999及rs2248462发生SNV,可能为影响儿童/青少年HL的危险因素。

 

Diefenbach等采用流式细胞术研究PD-1基因对HL肿瘤微环境中T细胞慢性激活/耗竭的影响,结果显示,PD-1基因表达水平在HL患者组外周血CD4+、CD8+中心记忆T细胞以及CD27-的CD4+效应记忆T细胞中较健康对照组增高。4例治疗有效的患者,治疗后PD-1基因表达水平下降。研究结果证实HL患者免疫系统对HRS细胞的无效免疫清除似乎是全身性而非局限性的,并且有可能成为潜在的治疗靶点。

 

PiwiRNAs(piRNAs)是一种由Argonaute 蛋内亚家族PIWI蛋A处理产生的小非编码RNAs。piRNAs的主要功能是调节核染色质和基因组重构、DNA甲基化、转座子抑制和调节蛋白合成。本次会议Navarro等对96例cHL患者的石蜡包埋标本进行piRNAs研究,发现PIWIL1和PIWIL2蛋内在HRS细胞胞质中表达,提示piRNA通路在cHL中是激活的。3种piRNA(piR-651、piR-20365和piR-20582)在所有肿瘤标本和5个cHL细胞系中均有表达。


与反应性淋巴结患者相比,piR-651(P<0.001)、piR-20582(p<0.001)和piR-20365 (P=0.030)在cHL患者中高表达。作者前瞻性地收集了1例cHL患者在诊断和完全缓解(CR)后的血清标本,同时测定了10名健康对照者血清样本中piRNAs的表达,发现低水平的piR-651和一线治疗未达CR、更短的无疾病生存(72.1对159.2个月,P=0.002)以及更短的总生存(OS)期(87.6对154.5个月,P=0.010)相关。进一步研究发现piR-651的靶基因可能是药物代谢相关基因ABCC5。该研究提示PIWI/piRNA途径在cHL中的重要作用和临床价值。

 

二、预后因素研究

 

HL合并肿瘤大包块被认为是早期HL患者的不良预后因素,因此在治疗中肿瘤大包块HL患者治疗策略也更为积极。但对于肿瘤大包块早期HL患者的预后,尤其是放疗地位以及中期PET/CT检查评估的价值研究较少。Pophali等对121例初诊的I/II期HL患者资料进行回顾性分析,发现30%(36例)的患者伴有肿瘤大包块,其中89%为纵隔肿瘤大包块。以是否伴有肿瘤大包块对患者进行分组比较,发现两组患者之间仅年龄、血红蛋白水平和淋巴细胞绝对值差异有统计学意义。尽管对伴有肿瘤大包块患者更倾向于选择放化疗联合的治疗策略,但是两组患者的治疗方式对患者的生存影响差异无统计学意义。


中位随访47.4个月,无大包块HL患者5年无进展生存(PFS)和OS率分别为69%和83%,而合并大包块HL患者分别为88%和81%。两组患者间差异均无统计学意义(P值均>0.05)。合并大包块和无大包块HL患者中期PET/CT阴性率分别为82.6%和95.2%(P=0.170)。不论是在总体还是在合并大包块的患者中,中期PET/CT阴性率和OS、PFS率均有明显的相关性。而单变量分析仅有结外病变与PFS率相关,但其并不影响OS率。在36例合并大包块患者中,23例一线接受化疗联合放疗,12例患者接受单纯化疗,尽管单纯放疗中有更多患者接受二线治疗的,但两组间PFS和OS率差异无统计学意义。因此放疗似乎不能使伴有肿瘤大包块的早期HL患者获益,尤其对于中期PET/CT阴性者。

 

CD68+的肿瘤相关巨噬细胞(TAM)增高是cHL患者的预后不良因素,而TAM来源于循环单核细胞,因此外周血细胞计数可能和HL患者的预后有关。本次会议Acosta-Maldonado等以接受ABVD方案治疗士放疗的262例HL患者为研究对象,以初诊时患者外周血淋巴细胞绝对值和单核细胞绝对值比值(ALC/AMC-Dx)1.77为界值,将患者分为两组,结果显示<1.77组和>1.77组患者的总反应率(ORR)分别为58.1%、78.9%(P=0.011),8年 OS 率分别为81%、94% (P=0.004),提示HL患者初诊ALC/AMC-Dx比值是患者治疗反应和预后的影响因素。

 

此外本届会议还报道了杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)纯合子表型、血清Arg-1和IL-10浓度等指标和HL患者预后有关,但是由于多为回顾性研究且病例数较少尚需进一步验证。

 

三、治疗

 

1、一线治疗方案:虽然ABVD方案仍然是大多数HL患者的一线治疗方案,但仍有10%〜15%的患者早期复发,因此多个研究闭队探索增加化疗强度改善晚期HL患者生存。来自意大利的临床试验HD2000比较了BEACOPP和ABVD方案对于晚期HL患者生存的影响,以往的初期结果显示BEACOPP方案可延长患者PFS时间,但在本次会议上更新了HD2000结果。中位随访119个月,接受BEACOPP(100例)和ABVD(103例)方案治疗组患者的PFS率分别为74%和69%(P=0.639),两组患者的OS率均为84%。虽然接受BEACOPP方案治疗的患者总体治疗反应率高,但是由于继发肿瘤的发生率也较高,患者生存未见获益,提示晚期HL患者接受更为强烈的BEACOPP方案治疗较ABVD方案并无优势。

 

针对BEACOPP方案高效、快速但不良反应明显的问题,本届会议Kedmi等探索以2个疗程的增量BEACOPP(escBEACOPP)方案对患者进行诱导治疗,在获得CR或部分缓解(PR)后,序贯进行4个疗程ABVD方案,以期望在控制不良反应的前提下提高治疗效果,该研究2001至2007年间共纳入45例HL患者,其中9例患者IPS评分小于3分,其余均为晚期高危HL患者,中位随访5.6年,在接受初始escBEACOPP方案2个疗程后,CR率75%,PR率25%,OS率为93%,同时发现中期PET/CT评估结果和OS显著相关,中期PET/CT评估CR患者5年OS率为98%,而PR患者仅为79%,无治疗相关死亡和继发髓系肿瘤,提示escBEACOPP 联合ABVD方案治疗高危HL患者可以快速控制疾病且不良反应可控。

 

BrentuximabVedotin(BV,SGN-35)为CD30 单抗偶联微管抑制剂MMAE诱导HL细胞凋亡。Connors等采用BV联合ABVD(25例)或AVD(26例)方案一线治疗HL的II期临床试验,接受BV+ABVD方案治疗的25例患者中11例(44%)发生明显肺部不良反应,其中2例死亡,显示BV和博来霉素联用增加肺部不良反应。两组患者中位随访时间分别为41和31个月,45例患者仍持续CR,5例患者治疗失败:接受BV+ABVD方案者4例(2例因不良反应死亡,2例复发),接受BV+AVD方案者1例(复发)。接受BV+ABVD和BV+AVD方案治疗组患者3年无治疗失败生存(FFS)率分别为83%和96%,3年OS率分别为92%和100%,在随访中未发现其他的不良反应。该临床研究的显著疗效和安全性支持进行BV+AVD和现有ABVD方案进行前瞻性对照试验以进一步验证该含有新药的治疗方案是否能够成为治疗临床晚期HL患者的标准方案。

 

2、复发/难治性HL患者的治疗:一线治疗后复发/难治性的患者,BV的疗效已经在多个临床试验中得到肯定。LaCasce等为进一步提高疗效,采用BV联合新型化疗药物苯达莫司汀治疗复发/难治性HL。该治疗方案为BV1.8 mg/kg第1天,苯达莫司汀90mg/m2第1-2天,每3周1个疗程,共6个疗程。患者可以在第2个疗程后的任何时间接受自体造血干细胞移植,并且在移植后继续接受BV作为单药治疗直至16个总剂量结束,CR率为82%(28/34),ORR为94%(32/34)。88%(24/28)的患者CR出现在第2个疗程联合治疗后,自体造血干细胞动员和采集在24例患者中均顺利完成。提示BV联合苯达莫司汀方案可以进一步提高复发/难治性HL患者的疗效,并且对于自体造血干细胞采集没有负面影响。

 

3、特殊类型HL患者的治疗

 

(1)老年HL患者的治疗:20%的HL患者年龄超过60岁,虽然ABVD方案是大多数HL患者的首选方案,但老年HL患者的疗效和安全性缺乏大样本的数据。本次会议来自波兰的HL协作组对其中心2003至2013年的414例老年HL患者的临床特征和疗效进行了回顾性分析。患者中位年龄为60(50〜93)岁,其中50〜59岁占50%,60-69岁占27%,≥70 岁占23%。病理类型以结节硬化型最为多见(56%),其次为混合细胞型(30%);41%为I、II期,59%为IE、IV期,384例患者接受ABVD或ABVD样方案治疗,14例患者接受CHOP样方案治疗,9例接受BEACOPP方案治疗,5例接受PVAG方案治疗。中位随访28.7个月,PFS和OS时间分别为21和39.5个月。50〜59岁组和60〜69岁组患者的中位PFS时间分别为21.3和22个月,差异无统计学意义(P>0.05),而与≥70岁组(16个月)比较,差异均有统计学意义(P<0.05);三组患者的中位OS时间分别为50.5、35.2和21.5个月,差异有统计学意义(P<0.05)。单因素分析结果显示年龄多60(P=0.020)、临床分期>11 期(P=0.040)、B症状(P=0.010)、IPS>2(P=0.020)和低血清A蛋A水平(P=0.001)均对OS率有影响。


总体而言老年HL患者的治疗总反应明显低于年轻患者,故认为现有ABVD方案对≥70岁的老年人患者并不合适,其CR率仅为54.5%,PR率为32.2%,提示对于老年HL的治疗需要进一步优化。另外一项来自法国的回顾性研究分析了一组中位年龄63岁的老年复发/难治性HL患者接受自体干细胞移植的安全性和有效性,结果显示120例患者中24例发生了3〜4级的不良反应,中位随访32个月,6年预计OS率为64%;单因素分析结果显示,年龄、性别、移植前疾病状态、 CD34+ 细胞数、复发时间<1年、疾病复发时状态以及血红蛋白水平等均未对患者OS率产生影响,提示自体造血干细胞移植在老年复发/难治性HL患者中可以选择性进行,其不良反应尚可接受。

 

(2)合并HIV感染的HL患者:一项来自法国的研究结果显示,通过对159例HIV感染的HL患者进行分层和预后评估,发现HIV阳性HL患者接受抗逆转录病毒治疗(CART)联合标准剂量的ABVD或BEACOPP方案化疗,其生存和预后与HIV阴性HL患者比较差异无统计学意义(P>0.05)。尽管合并HIV感染的患者似乎表现出更多不良预后指标,但结果显示包括高IPS积分和低CD4细胞计数在内的多个不良预后指标对患者的PFS均无影响,提示采用有效CART联合标准化疗方案治疗,HIV感染并不会影响HL患者的预后。而另一项来自西班牙的单中心研究也进一步证实了该结论,68例HIV阳性HL患者接受CART联合标准化疗方案治疗,无论是其ORR或OS率与HIV阴性HL患者比较差异均无统计学意义(P值均>0.05)。

 

四、新药研究

 

1、PD-1阻断剂:肿瘤免疫逃逸是目前肿瘤治疗的主要障碍之一,而PD-1/PD-L1信号通路可以抑制肿瘤抗原特异性T细胞的活化,因此如果可以阻断PD-1/PD-L1信号通路则有可能成为激活机体免疫、抑制肿瘤的新途径。Nivolumab(BMS-936558,Bristol-MyersSquibb)是一个完全人源化的IgG4抗PD-1单克隆抗体(单抗),对包括黑色素瘤在内的多种实体肿瘤治疗中有效。Armand等应用nivolumab(3mg/kg,每2周1次)治疗复发/难治性HL患者,共纳入23例患者,87%的患者接受过三线以上的治疗,78%的患者曾接受自体造血干细胞移植,78%的患者曾接受BV治疗。


结果显示患者药物相关的不良反应发生率为78%,最常见为皮疹(22%)、血小板计数降低(17%)、腹浑(13%)、恶心(13%)、瘙痒(13%)和乏力(13%)。22%的患者发生了3/4级不良反应,疗效评估:ORR 87%(20/23),CR率17%(4/23),PR率70%(16/23)。在18例既往BV方案治疗失败的患者中,ORR为 89%(16/18),CR率 6%(1/18),PR率83%(15/18)。24周 PFS 率为86%(95% CI,62%〜95%)。从而证实在复发/难治性的cHL患者中,nivolumab介导的PD-1阻滞是安全有效的。基于此研究结果,FDA已批准进行nivolumab治疗复发cHL的II期临床试验。另一个PD-1/PD- L1阻滞剂单抗Pembrolizumab(MK-3475)的I期的临床试验结果初步显示,该单抗应用于BV治疗失败的HL患者安全、有效。

 

2、嵌合抗原受体修饰的T细胞(CAR-T):CAR由特异性单抗的可变区和CD3(结构域组成,经过CAR修饰T细胞的胞外区直接识别肿瘤相关抗原(TAA),而T细胞和靶抗原结合后可直接介导细胞毒性,从而达到抗肿瘤的作用。CD123是IL-3的α受体,后者为血细胞增殖和分化中重要的细胞因子,并在前期的研究中已证实可以促进HL细胞系的生长,并有可能是HL潜在治疗靶点。本次会议Ruella等尝试将抗CD 123 CAR-T用于HL治疗,体外实验结果证实其有抗HL效应;小鼠体内试验结果显示接受CD123 CAR-T治疗的小鼠在14d内出现肿块明显缩小,所有小鼠未见复发,6个月内的OS率为100%,但是CD123 CAR-T有可能会导致骨髓抑制,提示用于治疗难治性HL患者的同时可以进行自体造血干细胞移植作为解救。

 

本次会议关于HL的研究报道覆盖疾病发病机制、预后、治疗和新型药物,发病机制的研究进一步揭示HL疾病本质,有助于加深对于HL的理解和新型药物的研发;而新型预后指标的出现有助于进一步完善现有HL预后分层体系;治疗方面ABVD方案目前仍然是大多数HL患者的一线选择,BV由于其在挽救治疗中的突出疗效,有可能逐步纳人HL的一线治疗,而以抗PD-1单抗、CAR-T为代表的新型药物更是为复发/难治性HL患者提供了希望。


                                                                    中华血液学杂志2015年3月第36卷第3期262-264


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