石勇铨：2型糖尿病患者血脂异常治疗现状分析
作者：第二军医大学附属长征医院 孙亮亮 石勇铨
2型糖尿病是危害人类健康的重要疾病，是冠心病的独立危险因素 。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）的结果显示，血脂异常是糖尿病患者发生致死性和非致死性心肌梗死的首要危险因素。积极纠正血脂代谢紊乱是降低2型糖尿病心血管事件的重要措施。由于血脂异常通常没有明显症状，往往通过体检或发生了心脑血管事件后才得以发现，因而及早发现2型糖尿病患者血脂异常并给予早期干预，可防治动脉粥样硬化、减少心脑血管事件、降低死亡率，其治疗意义与血糖控制相当。现就近年来关于2型糖尿病血脂异常治疗现状做一综述。
图 石勇铨教授
一、2型糖尿病患者血脂异常的特点
2型糖尿病患者的脂代谢异常与胰岛素抵抗和腹型肥胖等代谢综合因素有关。导致患者血脂异常的主要原因是由于胰岛素不足、胰岛素抵抗等所致的极低密度脂蛋白（VLDL）、甘油三酯（TG）的产生过多和清除缺陷。2型糖尿病患者的血脂谱以混合型血脂紊乱多见，其特征性的血脂谱包括：空腹和餐后TG水平升高，即使在空腹血糖、TG水平控制正常后往往还存在餐后高TG血症；高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平降低；总胆固醇水平和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）正常或轻度升高，且LDL-C发生质变，小而致密的LDL-C（SLDL-C）水平升高。富含甘油三酯脂蛋白的载脂蛋白（apo）B-100和apoB-48水平升高，apo-C Ⅲ水平升高，apo-C Ⅱ/apo-CⅢ以及apo-C Ⅲ/apo-E的比值升高。
（一） LDL-C和HDL-C水平与冠心病风险密切相关
UKPDS研究显示：LDL-C、HDL-C分别是糖尿病患者冠心病危险的第一位和第二位预测因素，心血管危险随LDL-C升高而增加，随HDL-C下降而增加。在其他因素一致的情况下，LDL-C升高带来的危险因素远大于血压、糖化血红蛋白（HbA1c每降低1％，其危险性降低15％ 。可见，糖尿病患者只要有LDL-C轻微升高就会对动脉粥样硬化形成巨大影响。在心脏保护研究（HPS）中，对LDL-C在125 mg/dl的糖尿病亚组患者，排除性别、年龄、糖化血蛋白的影响，进行降脂治疗后，心血管事件发生率降低了22％～25％。对于LDL-C＞116 mg/dl的患者，心血管事件发生率下降了20％，对于LDL-C＜116 mg/dl的患者，心血管事件发生率下降了27％ 。可见，LDL-C水平升高为心血管疾病最有力的危险因子。
（二）甘油三酯（TG）在2型糖尿病血脂异常中的作用
虽然国内外众多实验证实，降低LDL-C可以显著减少糖尿病患者冠脉事件的发生率，但是近来一些研究和分析表明在LDL-C不高的人群中，高TG与冠心病风险显著相关。首都医科大学附属北京安贞医院赵冬教授牵头的中国多省市队列研究，随访15年。由于很大比例的缺血性心血管事件发生于胆固醇不高的人群，该研究重点观察除LDL-C之外的危险因素对心血管风险的影响。共30,378名参与者，平均年龄35～64岁。研究发现在LDL-C＜3.4 mmol/L的人群中，高TG（＞1.7 mmol/L）与低TG组相比，CHD风险增加74％，而低HDL-C（＜1.04 mmol/L）与HDL-C正常组相比，CHD风险增加54％。正如PROCAM研究的数据所示，不论LDL胆固醇的水平如何，甘油三酯超过200 mg/dl（2.3mmol/L）的患者，冠心病（CHD）的危险显著高于甘油三酯水平较低的患者。说明TG水平升高是心血管疾病重要的危险因子。
（三）血脂异常在其他糖尿病慢性并发症中的致病作用
已有研究表明，高TG与胰岛素抵抗、血糖控制不佳显著相关。一项在中国16个大城市医院进行的横断面、多中心观察性研究，共纳入455例2型糖尿病患者，研究血糖控制不佳（HbA1c≥6.5％）相关因素，发现高TG的糖尿病患者血糖控制不佳的风险增加1.63倍。
新近发表的一项13个国家24个中心的病例对照研究中，共2535个2型糖尿病病例，其中1891个病例伴糖尿病性肾病，1218个病例伴糖尿病性视网膜病变，将这些病例与3683个无糖尿病性肾病和糖尿病性视网膜病变的病例配对。结果显示，TG每升高0.5 mmol/L，糖尿病肾病风险增加23％；HDL-C每升高0.2 mmol/L，糖尿病肾病风险减少14％。提示，即使LDL-C已达标，高TG、低HDL-C与糖尿病微血管风险独立显著相关。
还有研究发现，高TG血症增加视网膜病变和截肢风险；糖尿病病程、高血压、血脂异常都会增加糖尿病周围神经病变发病率。
二、2型糖尿病患者调脂治疗治疗的策略和目标
（一）2型糖尿病患者的血脂干预均应以治疗性生活方式改变为基础，并应该贯穿2型糖尿病治疗全过程。
（二）2型糖尿病患者调脂治疗的首要目标是降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。
1. 高危患者：首选他汀类调脂药，使LDL-C 目标＜2.6 mmol/L（100 mg/dl）；
2. 极高危患者：不论基线LDL-C水平如何，立即选用他汀类调脂药，使LDL-C目标＜2.07 mmol/L（80 mg/dl）。若经最大耐受剂量的他汀类调脂药治疗后仍未达到上述治疗目标，建议将LDL-C比基线降低30％～40％，或合用胆固醇吸收抑制剂等其他调脂药。
（三）其他治疗目标：
1. 高甘油三酯（TG）血症：治疗目标是TG＜1.7mmol/ L（150 mg/dl），强调首先严格控制血糖，血糖控制后，部分患者TG 可恢复正常。TG在1.70～2.25 mmol/L，应首先开始治疗性生活方式干预；如TG在2.26～4.5 mmol/L，应在治疗性生活方式干预同时开始使用贝特类；如TG＞4.5 mmol/L，应首先考虑先使用贝特类迅速降低TG 水平，以预防发生急性胰腺炎。
2. 低HDL-C血症：如伴高LDL-C，首要目标仍是降低LDL-C；高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的治疗目标：男性＞1.04 mmol/L（40 mg/dl），女性＞1.4 mmol/L（50mg/dl），可通过治疗性生活方式干预，或选用贝特类降血脂药物。
3. 混合性高脂血症（高LDL-C＋高TG）：强调首先严格控制血糖，强化治疗性生活方式干预。首要目标仍是降低LDL-C，可首选他汀类调脂药；如LDL-C已达标，TG仍＞2.3 mmol/L改为贝特类或与他汀类合用。如TG＞4.5mmol/L时首选贝特类降低TG，如果TG＜4.5 mmol/L，应降低LDL-C水平。
三、2型糖尿病血脂异常治疗现状分析
1. 来自英国40个中心14,652个糖尿病患者血脂调查结果显示，大约22.2％的2型糖尿病人群未接受降脂药物治疗，该人群血脂达标情况（表1）。其中采用他汀单药治疗血脂达标情况（表2）。
2. 中国糖尿病患者血脂现状分析（DYSIS-China研究）：DYSIS-China研究是一项多中心、横断面、非干预性研究。该研究于2012年3月至2012年10月，在全国22个省市的122家3个不同级别医院的心血管内科、内分泌科、神经内科、老年科、大内科等展开。该研究由默沙东公司支持，在胡大一教授担任执行委员会主席的领导下，由26位来自心内科、神经内科、内分泌科和老年科的临床专家以及统计学、流行病学专家组成执行委员会的共同参与。共有超过700名临床医师参与此研究，共纳入25,317例门诊患者。该研究是中国血脂领域迄今为止规模最大、评估最全面、代表性最强的实效研究项目之一。
调查过程中，详细记录患者人口统计学资料、疾病史、近期血脂测量及治疗情况。根据2007年《中国成人血脂异常指南》，将患者总体心血管（CV）风险分为极高危、高危、中危及低危；相应LDL-C达标值分别为低于80、100、130、160 mg/dl；相应总胆固醇（TC）达标值分别为低于120、160、200、240 mg/dl。
中期分析共纳入6286例患者，平均年龄65.5±10.23岁，男性占50.5％；其中，19.5％存在久坐的生活方式，13.7％吸烟。几乎所有患者均接受了他汀类药物单药治疗，以辛伐他汀（37％）和阿托伐他汀（34％）为最常用的降脂单药治疗药物，接受LLD联合治疗的患者不足6％。最常用他汀类药物效价相当于辛伐他汀20～40 mg/d。在患者接受相当于辛伐他汀20、40、80 mg/d效价治疗时，LDL-C达标率分别为61.0％、65.7％及62.8％，并未随他汀类药物单药治疗剂量增加而显著提高。根据2007年《中国成人血脂异常指南》的危险分层，超过半数患者被认为存在高危或极高危CV风险。在中国血脂异常的患者中，合并多项指标异常的发生率较高。中国患者整体人群的LDL-C与TC达标率分别仅为62％和49％，且当CV风险增加时达标率下降。在校正患者的其他特征后，女性[比值比（OR）＝1.95]、伴糖尿病（OR＝3.25）、脑血管疾病（OR＝2.38）、冠心病（CHD）（OR＝2.12）患者的LDL-C不达标较多。
目前我国血脂管理现状有许多值得肯定的地方，例如他汀使用比例已接近国际数据，说明血脂管理的观念已深入人心，近些年的医学继续教育工作已取得丰硕成果。然而临床实践中还存在许多问题尚待改进。与第二次全国血脂异常调查结果相比，我国血脂异常患者达标率有所提高，但并无实质意义上的显著改善，尤其对于高危和极高危CV风险的患者。目前，临床LLD治疗主要为他汀类药物单药，且通常选择效价为3或4（疗效相当于辛伐他汀20 mg/d、40 mg/d），可见医师和患者对于大剂量他汀用于长期的血脂管理有一定顾虑。鉴于现阶段的血脂管理现状，还须进一步加大强化降脂理念的推进，进一步缩小现实与指南的差距。同时，由于增加单药他汀剂量并未显著提高LDL-C达标率，并可能增加药物不良反应，联合治疗在未来血脂管理中可能具有更好的前途，我们也期待DYSIS-China的最终数据的发布。