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药物研发故事之达比加群酯

1、启程


研发泰毕全的旅程始于1992年。当时,在德国比伯拉赫的勃林格殷格翰的科学家决定启动旨在开发一种抗凝药物的最新研究计划。凝血酶被设定为靶点,它是在凝血过程中发挥着关键性作用的酶。研究团队想要寻找一种新型化合物,这种化合物能够直接阻断这种酶的活性部位,从而阻止血栓栓塞性疾病背后的发生机制。


从确定研发方案到早期的临床II期试验,中间经历了大约8年时间,这是一段漫长、枯燥的过程,也充满了各种不确定性。最早的一两年中,科学家需要发现一种与某一疾病有关的蛋白质或基因,而潜在的药物正可与这种蛋白质或基因发生相互作用。


随后,在第三、四年,化学家们合成了新的候选化合物,寻找那些可牢固地与靶点结合的化合物,即所谓的首选化合物,这一过程通常意味着需要对数以千计的化合物进行筛选检验,仅有百分之一的化合物有资格成为首选化合物。接下来的几年中,化学家还要对这些化合物结构进行优化,改善其特性,使其能被开发成为安全和有效的药物。


2、曙光


至此,在I期临床之前,在这款药与第一位患者见面之前,科学家们已经为找寻它花去了8年时间。在找到某种化合物后,还要经历3期临床试验,每期临床试验都将耗费2~3年的时间。I期临床试验,主要用于人类的耐受性和安全性信息,还包括人体内的吸收、分布、代谢性降解和排泄进行考察。


到了2001年至2003年:在大约2300名患者中开展II期临床试验(BISTRO I试验),此时,化合物已经有了学名“达比加群酯”。II期临床的结果显示,达比加群具有抗栓治疗的潜力。在此基础上,BISTRO II试验所获得的结果展示了光明的前景,这也是首次获得的令人信服的临床信号。


3、创新名字


就在进行II期临床的时候,另外一路人马正在为产品的商品名而忙碌。公司决定新创一个名词,新创名词通常被认为更加独特、更容易被记住。


广告公司提供了包括100个名字的列表来听取勃林格殷格翰公司的反馈,并了解其设计方向是否正确。在对最初的想法进行明确之后,广告公司又提供了1000多个通过人工或计算机辅助工具设计的名字。


最后,产生了150个候选名字以供进行法律核查和语言学筛选,其中的50个被提名接受彻底审查、搜索商标注册、与已经上市的药品名称进行比对、并在医生中进行检测。


选名字的工作持续了1年时间,到2002年,最终的选择就是Pradaxa(中文商品名:泰毕全),这个名字被一致认为具有独特性、在大多数语言背景中都容易发音,而且因为与其他现有的药品名称具有差异,所以能将混淆的风险降至最低。


4、里程碑的研究


在II期临床后,更大规模的III临床如期举行。2005年12月22日,RE-LY研究纳入第一例患者。具有里程碑意义的RE-LY研究(长期抗凝治疗随机评估),覆盖了超过18000名AF患者。


该临床研究在全球44个国家的将近1000个临床试验中心每个月所招募的患者人数超过7000人,平均达到每天招募25名患者,速度惊人。


此项试验的共同协调方是位于加拿大汉密尔顿McMaster大学的人类健康研究所。McMaster大学的研究团队在管理庞大数据库方面拥有足够丰富的经验和能力,在RE-LY研究中,共有951个试验中心每天将数据发送给到数据库。


2009年3月20日,最后一名患者完成了在RE-LY研究中的治疗。至此,挑战变为针对试验期间所收集的数量庞大的数据进行分析。


当年的6月,RE-LY研究首批试验结果公布。2009年8月30日:RE-LY研究结果首次在欧洲心脏学会年会上公布,并在新英格兰医学杂志上在线发表。


“在我的职业生涯中,曾经参与过50至60项临床试验。RE-LY研究如果不是其中规模最大的一项试验,也是规模最大的试验之一。” 来自McMaster大学人类健康研究所的Salim Yusuf教授如此说道。“在我们报告这些结果的时候,在场的听众都有震惊的表情,过了一会儿,大家才来是意识到这对于患者管理而言意味着什么。”


事实上,在RE-LY研究进行的同时,2008年1月,达比加群酯在欧洲获得了髋关节或膝关节置换术后VTE预防的支持性意见。2008年3月,达比加群应用于髋关节或膝关节置换术后VTE预防在欧洲获得批准。


5、上市


从2008年3月开始,泰毕全全球上市之旅真正拉开了帷幕。2008年7月,英国国立健康和临床规范研究所推荐将泰毕全作为VTE一级预防的治疗选择。在达到这些重要的里程碑之后,达比加群还在全球80多个国家被批准用于接受择期全髋关节或择期全膝关节置换术的成年患者的静脉血栓栓塞性事件的一级预防。


在经过深思熟虑之后,勃林格殷格翰公司决定鼓励研发人员集中精力开发第二个适应症,那就是房颤(AF)相关性卒中预防。


很快好消息就传来了,2010年9月,FDA委员会推荐批准泰毕全应用于AF相关性卒中预防。当年10月,FDA批准泰毕全用于降低AF患者的卒中发生风险。


FDA批准泰毕全用于降低伴有非瓣膜性AF的患者的卒中发生风险标志着泰毕全成为近五十多年以来在美国获准用于这一适应症领域的首个新型口服抗凝药物。


随着FDA的批准,泰毕全在全球刮起了一股“旋风”,加拿大、日本、欧洲等主要市场迅速批准了泰毕全的上市。2013年,泰毕全正式登陆中国,带来中国抗凝领域的变革。


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