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回眸高血压领域2014年的争议与共识

北京大学人民医院心内科 孙宁玲


2014年高血压领域在争议与共识中走过,本文就这些争议与共识做一回顾,看看给我们带来了哪些新的思考?


一、血压目标值


1.老年(≥60岁)高血压患者血压目标值是<150/90 mmHg,还是<140/90 mmHg?


2013年欧洲心脏病学会(ESC)/欧洲高血压学会(ESH)、加拿大等国家和地区的指南均将<80岁的高血压患者的血压目标值定为<140/90 mmHg,≥80岁的高龄老年人血压目标值定为<150/90 mmHg。但是2014年公布的美国成人高血压指南(JNC8)则以60岁作为血压目标值<150/90 mmHg的界限,因此该年龄界限出现了争议。


回顾指南,不难看出不同国家或地区所遵循的主要循证证据不同。JNC8主要依据了5个重要的随机对照试验(RCT)研究,即SHEP、Syst-Eur、HYVET、JATOS和VALISH。这5个RCT研究中纳入的高血压人群的年龄均>60岁,试验结束时收缩压分别为142、151、144、136和137 mmHg,在收缩血压<140 mmHg的JATOS和VALISH研究中主要终点(卒中、心血管事件以及总病死率)无显著变化。而另外3个研究,血压控制在140~150 mmHg水平时有些主要终点显著下降。JNC8专家委员会投票多数支持>60岁的患者血压降至150 mmHg以下为目标。但欧洲、加拿大及日本的指南则不仅依据RCT研究,还依据了观察性研究、荟萃分析以及队列研究,这些指南唯一高度一致的是≥80岁的高龄老年人,如能耐受,血压目标值应为<150/90 mmHg,而对于<80岁的老年人血压可以考虑<140/90 mmHg。


需要明确的是,欧美等国家或地区的指南血压目标值的制定不是依据老年人的定义,而是依据临床试验年龄的定义。而我国2010版高血压指南是按照国际对老年人年龄的定义,将年龄>65岁的高血压患者血压<150/90 mmHg作为第一目标血压,如能耐受可继续降低至<140/90 mmHg。我们在关注血压达标的同时更应重视重要器官的血流灌注。随着年龄的增长老年人肾脏以及脑血管动脉硬化的程度明显增高,因此在老年人血压目标值问题上存在争议。个人认为,争议在所难免,因为血压目标值的确定来自不同的循证背景,而不是简单的定义在一组年龄上。个人更倾向于对高危的老年高血压患者血压控制有个目标值,中国高血压指南更贴近临床的需求。


2.高血压伴糖尿病患者收缩压目标值是<140 mmHg,还是<130 mmHg?


近期公布的高血压指南[JNC8、ESC/ESH指南、美国糖尿病协会(ADA)指南、欧洲麻醉学协会(ESA)指南均将高血压伴糖尿病患者的收缩压目标值从原来的<130 mmHg上调到<140 mmHg,而2013年美国的内分泌共识、2014年日本高血压指南及2015中国台湾地区高血压指南仍将其定为<130 mmHg。如何理解高血压伴糖尿病患者的收缩压目标值?


基于糖尿病患者具有更多伴有大血管病风险的可能性,特别是有长期糖尿病史,血糖、血压控制不好的老年糖尿病患者发生心脏、脑血管病和肾病的几率明显升高,临床上一直在寻求强化降糖可以减少糖尿病患者大血管病变的证据,然而一些研究并未显示强化降糖可减少大血管病变。例如,ADVANCE研究发现强化降糖患者并无明显获益,而有效地控制血压却可明显获益,因此积极控制血压则可作为治疗糖尿病患者的重要策略。


但是糖尿病患者的血压控制也并非越低越好。这个结论来源于ACCORD研究。该研究发现收缩压控制在<120 mmHg的糖尿病患者,虽然卒中发生率较收缩压控制在133 mmHg的患者低,但心血管病死率增加了35%,全因死亡率增加了22%,提示糖尿病患者收缩压控制过低并不适宜。


目前循证医学证据更多的支持糖尿病患者收缩血压控制在<140 mmHg。ADVANCE对约11 000例糖尿病患者进行药物降压(培哚普利吲达帕胺)治疗,随访4.4年,与对照组(安慰剂)比较,收缩压达到136 mmHg时,发现全因死亡率降低了14%。ADVANCE-on研究对早期使用降压方案的患者继续随访6.6年,在近10年的治疗时间里糖尿病患者最终收缩压达到137 mmHg时,仍可继续获得全因死亡率降低9%的益处。这些结果带动了相关指南对糖尿病患者收缩压目标值的更新。


然而我们也发现亚洲人群是高血压导致高卒中的群体,中国卒中的发生率明显高于心肌梗死的发生率,降压直接带来卒中发生率和病死率的下降。因此2014版日本高血压指南和2015版中国台湾地区高血压指南仍将糖尿病患者的收缩压目标值定为<130/80 mmHg。这与2010版中国高血压指南一致,同时也提醒我们,要依据中国疾病谱特点制定自己的糖尿病患者收缩压目标值。个人认为,对糖尿病伴高血压的高危人群治疗应个体化,对老年人及高龄老年人,有多种合并症的患者,以及糖尿病使用胰素治疗多年的患者,收缩压目标值可放宽至<140 mmHg。


二、高血压的药物治疗


1.β受体阻滞剂能否作为5类降压药物中的一线药物?


2010英国高血压指南以及美国JNC8将β受体阻滞剂作为4线降压药物,而欧洲、中国和日本高血压指南仍将其作为5类降压药物中的一线药物。该问题在2014年仍是争议热点,应如何看待?JNC8剔除其一线用药是基于LIFE研究,而英国是基于对β受体阻滞剂的荟萃分析,研究纳入分析的主要药物是阿替洛尔,剔除的理由是其增加了新发糖尿病和心脑血管事件的风险。


然而,LIFE研究不是单一的β受体阻滞剂与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)的对照研究,他们分别联合氢氯噻嗪治疗的患者占60%以上,是个联合方案的对照研究。另外,从药理学角度上,可以看到阿替洛尔作为β阻滞剂的弱势,与美托洛尔、卡维地洛以及萘贝洛尔之间差别很大。尽管在老年高血压患者中减慢心率对动脉的弹性功能不利,预防卒中不占优势,但毕竟在冠心病、心力衰竭、快速心律失常以及高交感活性心率偏快的高血压患者中β受体阻滞剂不可获缺。正如2015版中国台湾地区高血压指南所示"建议非阿替洛尔β受体阻滞剂仍然作为一线降压推荐药物,尤其合并冠状动脉疾病、心肌梗死、心力衰竭、心率≥80次/min等。基于此我们不能忽视β受体阻滞剂在高血压患者中的应用,要注意应选用合适的β受体阻滞剂和理想的剂量,以达到最佳的治疗效果。


2.利尿剂对血糖和尿酸的影响是阻碍其应用的理由吗?


从药理学机制看噻嗪类利尿剂长期大剂量应用会导致尿酸增加和血糖异常,由此对其的应用产生困惑。美国及欧洲指南均推荐利尿剂作为一线的基础治疗药物,是基于临床试验结果,ALLHAT研究发现氯噻酮与氨氯地平和赖诺普利比较,5年的治疗中,一级终点时间降低方面无明显差异,但利尿剂治疗的患者补钾率高于氨氯地平组和赖诺普利组,分别为8%、4%和2%,而新发糖尿病的风险分别为11.6%、9.8%和8.6%。SHEP研究显示利尿剂(双氢克尿噻)与安慰剂对照治疗3年,卒中的发生率较对照组低了36%,进一步分析发现这种获益是在那些3年内血钾持续高于3.5 mmol/L的高血压患者中得到的。提示使用利尿剂时,应注意血钾这个关键的代谢指标。而ADVANCE研究及ADVANCE-on研究发现对糖尿病患者进行降压治疗,如采用肾素血管紧张素系统抑制剂(RASI)联合利尿剂的治疗方案,在长期4.4年治疗和近10年的随访研究中证实血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)培垛普利联合利尿剂吲达帕胺可在长期治疗中明显获益(心血管病死率和全因死亡率均明显下降),同时未增加低血钾的风险。


上述研究提示:


(1)单独应用大剂量噻嗪类利尿剂可引起血钾代谢异常,当血钾持续低于3.5 mmol/L时,会增加新发糖代谢异常,降压的获益不能充分体现。


(2)噻嗪类利尿剂之间是有差别的,有噻嗪型(双氢克尿噻)和噻嗪样(氯噻酮、吲达帕胺)的区分,有循证医学证据的利尿剂多为噻嗪样利尿剂(ALLHAT、ADVANCE和HYVET等研究),同时被欧美指南所推荐。2014美国高血压学会(ASH)/国际高血压学会(ISH)高血压社区管理临床实践指南指出吲达帕胺和氯噻酮在降低卒中和心血管事件方面的证据等级强于氢氯噻嗪。


(3)噻嗪类利尿剂在高血压治疗中最好联合应用RASI,两者联合既可协同降压还可减少利尿剂造成的低血钾,并被循证医学证据证实有益。


三、肾动脉交感神经消融术(RDN)在难治性高血压治疗中的价值


RDN治疗难治性高血压能否取得良好的疗效?有研究显示,在已确诊的难治性高血压患者中,通过规范化的药物和非药物治疗,90%以上的患者血压可以有效控制或达标,但多药联用的依从性和非药物治疗的持久性是难治性高血压稳定达标的最大障碍。RDN在这样的背景下应运而生,RDN是一种治疗难治性高血压的介入方法,2007年首次应用于临床,自2009年Symplicity HTN-1和2012 Symplicity HTN-2公布的试验结果均显示RDN对难治性高血压具有良好的降压效果,被寄予厚望。


但是2014年1月,在美国进行的Symplicity HTN-3的研究结果却表明RDN未达到预期的有效性终点,引起了对于这项研究以及这项技术的反思与重新评价,有人对该技术产生了质疑。而2014年6月在雅典召开的欧洲高血压年会上,来自瑞士的M. Burnier教授公布了ESH对Symplicity HTN-3研究结果的观点声明,明确表示不同意关于RDN对于难治性高血压无效的结论。RDN究竟将何去何从?成为了高血压领域的又一个热点话题。


在专家的争议和讨论中发现Symplicity HTN-3的潜在的局限性:(1)没有准确监测患者的药物依从性。(2)88个研究中心的140名医生参与了此项研究,平均每位医生3例,研究者的技术操作水平参差不齐,可能会影响RDN的结果。(3)无可靠的监测消融效果,没有生物学标记确认消融成功。(4)研究所用Symplicity导管系统存在不足。这使得Symplicity HTN-3结果受到争议。


中华医学会心血管病学分会于2014年6月对Symplicity HTN-3后RDN的研究方向和目前RDN研究存在的问题组织相关专家进行了讨论。结果认为不应因Symplicity HTN-3为阴性结果而放弃RDN,而应进行更科学、更高水准的研究,包括:(1)关于人群选择的研究,需鉴别出继发性高血压患者,识别出依从性差的患者,确定是否应用了最佳、合理能耐受的降压药物,最终寻找出真正的难治性高血压患者。(2)关于消融设备改进的研究。(3)关于消融成功标记确定的研究。(4)关于对所有RDN有潜在适应证的人群进行严谨的临床评价(RDN有效性和安全性研究)的研究。在上述研究的基础上才能最终明确RDN对于难治性高血压疗效。


总之,2014年高血压领域存在热议,力求通过不断地讨论获得共识。争议可促进更科学地解读国际指南,更理性地面对临床高血压的治疗,在争议中求共识这是不变的真理。而2015年高血压领域将面临新的挑战,这可促进学术争鸣,是对高血压防治的推进,我们终究会从中获益。


来源:中华心血管病杂志, 2015,43(04): 291-294.


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